В класс липидов входят вещества весьма разнообразные по своему строению. Их объединяет только одно свойство - гидрофобность. Липиды - это органические вещества биологической природы, нерастворимые в воде, но растворимые в неполярных растворах (бензол, фенол, хлороформ).

Все липиды делятся на два больших подкласса:

1. Неомыляемые липиды (стероиды) не гидролизуются в щелочной или кислой среде. Они являются производными насыщенного углеводорода - циклопентанпергидрофенантрена.

2. Омыляемые липиды при гидролизе в щелочной среде образуют спирт и соли жирных кислот. Они в свою очередь делятся на

 

 

В состав ТАГ входит трехатомный спирт глицерин (глицерол) и три жирные кислоты (ЖК). Жирные кислоты могут быть насыщенные (пальмитиновая, стеариновая) и мононенасыщенные (пальмитолеиновая, олеиновая).

По строению можно выделить простые и сложные ТАГ. В простых ТАГ все жирные кислоты одинаковые, например, трипальмитат, тристеарат. В сложных ТАГ жирные кислоты различны: дипальмитоилстеарат, пальмитоилолеилстеарат.

В зависимости от того, какая ЖК этерифицирована во 2-й (средней) позиции трехатомного спирта глицерина, ТАГ делят на пальмитиновые, олеиновые, стеариновые, линолевые и линоленовые. Это принято в связи с тем, что в этой позиции ЖК не может гидролизоваться внеклеточной липазой. В организме пальмитиновые и олеиновые ТАГ занимают более 80% от всего их количества.

Основным биологическим предназначением ТАГ является резервно-энергетическое. У среднего человека запасов жира хватает на поддержание жизнедеятельности в течение 40 дней полного голодания. При окислении жиров высвобождается большое количество энергии, которая идёт на образование АТФ. При полном распаде 1г жира выделяется 38,9 кДж (9,3 ккал) энергии, что примерно в 2 раза больше по сравнению с углеводами и белками.

Кроме того, следует привести и другие физиологические задачи ТАГ:

 

 

Глицерофосфолипидов в мембранах по массе больше всего, и это наиболее пластичный и текучий их компонент. В зависимости от типа головки эти липиды делят на виды: фосфатидилхолины (головка - холин), фосфатидилглицеролы, фосфатидилэтаноламины и т.д. Полное название липида включает также наименование жирных кислот, образующих хвосты, например олеиновая (одна двойная связь - C18:1) и пальмитиновая (все связи насыщены - С16:0) кислоты образуют пальмитоилолеилфосфатидилхолин, а две молекулы пальмитиновой кислоты - дипальмитоилфосфатидилхолин.

Перемещение кардиолипина на внешнюю мембрану митохондрии способствует образованию поры, через которую может выходить цитохром С. Выход цитохрома С из межмембранного пространства митохондрии в цитозоль индуцирует процесс апоптоза.

Содержание кардиолипина в мозге уменьшается по мере старения, а причиной этого является окислительный стресс через перекисное окисление липидов в митохондриях. Эти явления способствуют развитию потери нейронов и митохондриальной дисфункции в чёрной субстанции при развитии болезни Паркинсона, а также могут играть определённую роль в патогенезе болезни Альцгеймера.

Самые простые сфингофосфолипиды называются церамидами. Церамиды - это твёрдые или воскоподобные вещества, встречающиеся в свободном состоянии в печени, селезёнке, эритроцитах. Являются промежуточными веществами при синтезе сфингомиелинов, цереброзидов, ганглиозидов и др.

Существует несколько заболеваний, связанных с нарушенным метаболизмом сфинголипидов. Наиболее распространённая из них — это болезнь Гоше.

 

 

Потребность в липидах взрослого организма составляет 80-100 г в сутки, из них растительных (жидких) жиров должно быть не менее 30%. С пищей поступают триацилглицерины, фосфолипиды и эфиры ХС.

 

 

В панкреатическом соке также имеется активируемая трипсином фосфолипаза А₂, обнаружена активность фосфолипазы С и лизофосфолипазы. Образующиеся лизофосфолипиды являются поверхностно-активным веществом, поэтому они способствуют эмульгированию пищевых жиров и образованию мицелл.

В кишечном соке также имеется фосфолипаза А₂ и С. Для работы фосфолипаз необходимы ионы Са⁺⁺, способствующие удалению жирных кислот из зоны катализа.

 

 

Гидролиз эфиров ХС осуществляет холестерол-эстераза панкреатического сока.

 

 

Желчь имеет щелочную реакцию. В ней выделяют сухой остаток – около 3% и воду –97%. В сухом остатке обнаруживается две группы веществ:

В норме существует соотношение ЖК:ФХ:ХС равное 65:12:5. В сутки образуется около 10 мл желчи на кг массы тела, таким образом, у взрослого человека это составляет 500-700 мл. Желчеобразование идет непрерывно, хотя интенсивность на протяжении суток резко колеблется.

В организме постоянно происходит кишечно-печеночная циркуляция - это непрерывная секреция желчных кислот в просвет кишечника и их реабсорбция в подвздошной кишке. В сутки происходит 6-10 таких циклов. Таким образом, небольшое количество желчных кислот (всего 3-5 г) обеспечивает переваривание липидов, поступающих в течение суток.

Наряду с панкреатическим соком желчь

Короткие жирные кислоты всасываются, без каких-либо дополнительных механизмов, напрямую.

Другие компоненты образуют мицеллы с гидрофильным и гидрофобным слоями. Размеры мицелл в 100 раз меньше самых мелких эмульгированных жировых капелек. Через водную фазу мицеллы мигрируют к щёточной каёмке слизистой оболочки. Наиболее устоявшаяся точка зрения по механизму всасывания липидов заключается в том, что мицеллы проникают внутрь клетки целиком путем диффузии без затраты энергии. В клетках происходит распад мицелл и выход желчных кислот в кровь. Часть ЖК и МГ остаются и образуют ТАГ.

Поступившая в энтероцит (как и в любую другую клетку) жирная кислота обязательно активируется через присоединение коэнзима А.

 

Для справки: Коэнзим А (кофермент A, КоA, HS-KoA) - , один из важнейших коферментов, принимающий участие при синтезе и окислении жирных кислот.

 

 

Образовавшийся ацил-SКоА участвует в реакциях синтеза эфиров холестерола, триацилглицеролов и фосфолипидов.

1. Первый путь – 2-моноацилглицеридный, происходит при участии экзогенных 2-МГ и ЖК в гладком эндоплазматическом ретикулуме:

[2-МГ + Ацил-КоА → 1,2-ДГ + HS-КоА;

1,2-ДГ + Ацил-КоА → ТАГ + HS-КоА]

 

 

2. При отсутствии 2-МГ и высоком содержании ЖК активируется второй путь, глицеролфосфатный механизм в шероховатом эндоплазматическом ретикулуме. Источником глицерол-3-фосфата служит окисление глюкозы, так как пищевой глицерол быстро покидает энтероциты и уходит в кровь.

[2-МГ + Ацил-КоА → 1,2-ДГ + HS-КоА;

1,2-ДГ + ЦДФ-холин → лецитин + ЦМФ]

[2-МГ + Ацил-КоА → 1,2-ДГ + HS-КоА;

1,2-ДГ + ЦДФ-этаноламин → кефалин + ЦМФ]

 

 

Для справки: Цитидинтрифосфат (ЦДФ) - высокоэнергетичная молекула сходная с аденозинтрифосфатом (АТФ), но её роль в организме более специфична. Она используется как источник энергии и как кофермент в метаболических реакциях, таких как синтез глицерофосфолипидов и гликозилирование белков.

 

 

Для справки: Aцил-SКоА:холестерол-ацилтрансферазы(АХАТ, ACAT)- высокоспециализированный фермент. Основная функция АХАТ – внутриклеточная этерификация свободного холестерола в связанный с ненасыщенной жирной кислотой. АХАТ локализован в микросомной фракции клеток. Активность АХАТ регулируется содержанием свободного холестерола в мембране эндоплазматического ретикулума.

Таким образом, в отличии от ЛХАТ (см. ниже), освобождающей биомембраны внеклеточно от избыточного количества свободного холестерола, АХАТ выполняет ту же функцию относительно внутриклеточных мембран. Если ЛХАТ несёт транспортную функцию, то АХАТ способствует внутриклеточному накоплению холестерола в виде эфиров. В итоге эта система не удаляет холестерол из организма, а лишь переводит его из одной формы в другую. Этот процесс рассматривают как явление, способствующее его накопления в клетке.

 

 

В липопротеинах выделяют несколько типов белков и обычно называются апобелками. Каждый класс липопротеинов работает с соответствующим ему апобелком.

Липопротеины, как классы сложных белков, различаются по соотношению триацилглицеролов, холестерола и его эфиров, фосфолипидов и разделяют на

 

Зрелые хиломикроны подвергаются расщеплению под действием липопротеинлипазы, находящейся на стенке внепеченочных сосудов. Она гидролизует ТАГ, находящиеся в составе хиломикронов, до свободных жирных кислот и глицерина. Жирные кислоты перемещаются в клетки, либо остаётся в плазме крови и в комплексе с альбумином разносятся с кровью в другие ткани. Липопротеинлипаза способна переработать до 90% всех ТАГ, находящихся в хиломикроне или ЛПОНП. При этом образующиеся жирные кислоты проникают в большинство тканей (жировую, лёгкие, печень, миокард, лактирующую молочную железу, костный мозг, почки, селезёнку, макрофаги, мышцы и другие), а липопротеинлипаза инактивируется.

Размер частицы уменьшается и хиломикрон превращается в остаток. Остаток хиломикрона быстро поглощается печенью за счёт рецепторного связывания (через рецептор липопротеинов низкой плотности), где окончательно разрушаются.

Таким образом, хиломикроны обеспечивают перенос (транспорт) пищевых липидов от кишечника до печени (определённая часть липидов при этом попадает и в другие ткани).

 

Главным функциональным предназначением ЛПОНП является транспорт эндогенных (синтезированных в печени) и экзогенных ТАГ в жировую прослойку тканей. При циркуляции по кровеносной системе ЛПОНП подвергаются гидролизу под действием фермента липопротеинлипазы, находящейся на стенках сосудов многих тканей организма (жировая ткань, сердечная мышца, скелетные мышцы). При этом триглицериды расщепляются и переносятся в соответствующие ткани, где используются либо как источник энергии, либо как жировые отложения для более позднего использования.

Гидролиз ЛПОНП приводит к существенному уменьшению размера частицы. Кроме этого БПЭХС передаёт с липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) на ЛПОНП эфиры холестерина в обмен на фосфолипиды и триглицериды. Остаточные ЛПОНП эвакуируются в печень и подвергаются дальнейшему гидролизу под действием печёночной липазы, превращаясь в липопротеины низкой плотности (ЛПНП). Последние через ЛПНП-рецепторы поглощаются печенью, где полностью распадаются.

Для справки: Белок, переносящий эфиры холестерина (БПЭХС), [73] является небольшой молекулой, имеющей форму банана, с заострённым N-концом и сферическим С-концом. N-конец проникает в ЛПВП, а С-конец взаимодействует с ЛПНП (или ЛПОНП), что приводит к образованию трёхкомпонентного комплекса. На основании структурного анализа было сделано предположение, что такое взаимодействие может создавать молекулярные силы, изменяющие форму концов БПЭХС с образованием пор c обеих сторон молекулы. Эти поры соединяются с центральными полостями БПЭХС, формируя тоннель, через который холестерин выходит из ЛПВП. Таким образам холестерин перемещается между липопротеидами разных фракций по тоннелю, проходящему через центр молекулы белка-переносчика эфиров холестерина.

Первой функцией белка, переносящего эфиры холестерина (БПЭХС), в филогенезе стал пассивный перенос полярных диглицеридов из ЛПОНП в ЛПВП для продолжения гидролиза. На более поздних ступенях БПЭХС инициировал обратный переход полиненасыщенных (полиеновых) жирных кислот из ЛПВП в ЛПОНП в форме полиеновых эфиров со спиртом холестерином (изменил название на БППЭХС).

 

 

Частицы Х-ЛПНП варьируют по размеру, плотности, составу и физико-химическим свойствам. Это сферы, которые состоят на 25% из белка, 7% триацилглицеролов, 38% эфиров ХС, 8% свободного ХС, 22% фосфолипидов. Их диаметр колеблется в пределах 25 -26 нм.

Основным апо-белком является апоВ-100. В каждой частице Х-ЛПНП только одна молекула Апо В-100, которая располагается на её поверхности. Там же расположен и холестерин, который после этерификации попадает внутрь сферы уже как холестериновый эфир. В таком упакованном виде холестерин и переносится из печени в те ткани, где он нужен. АпоВ - ключевой компонент LDL-C (а также IDL, VLDL и хиломикронов), поскольку именно он отвечает за способность липопротеина переносить холестерин из печени в ткани.

ЛПНП образуются в гепатоцитах из свободных молекул, и в сосудах печени под воздействием печёночной ТАГ-липазы из ЛПОНП.

В крови первичные ЛПНП взаимодействуют с ЛПВП, отдавая свободный ХС и получая этерифицированный. В них происходит накопление эфиров ХС, увеличение гидрофобного ядра и "выталкивание" белка апоВ-100 на поверхность частицы. Таким образом, первичный ЛПНП переходит в зрелый.

Биологическим предназначением ЛПНП является:

Сложные эфиры холестерина слишком гидрофобны, чтобы проходить через мембраны. Проблема доставки решается с помощью рецепторов липопротеинов. На всех клетках, использующих ЛПНП, имеются специфичные к нему рецепторы - апоВ-100-рецепторы (ЛПНП-рецептор, LDL Receptor). Имея узкую специализацию, они очень избирательно по молекулярному составу отбирает ЛПНП и связывают их с последующим эндоцитозом и лизосомальным разложением на составные части - фосфолипиды, аминокислоты, глицерол, жирные кислоты, холестерол и его эфиры. Особенностью клеток этой группы является наличие лизосомальных кислых гидролаз, расщепляющих эфиры ХС.

За открытие апоВ-100-рецепторов Michael S. Brown и Joseph L. Goldstein в 1985 году были удостоены Нобелевской премии. [6]

ХС и жирные кислоты включаются в состав мембран в виде синтезированных внутриклеточно фосфолипидов. Клетки этой группы активно синтезируют эйкозаноиды, поэтому им необходим постоянный приток полиненасыщенных жирных кислот. ХС может также использоваться на синтез гормонов. Излишки мембранного ХС утилизируются с помощью ЛПВП.

Липидное ядро ЛПНП почти полностью состоит из эфиров холестерина. Период полужизни ЛПНП в крови - 2,5 дня. За это время до 25% из них попадают в различные органы, а остальные невостребованные 75% захватываются клетками печени.

Чтобы холестерин попал в печень, её клетки должны «выхватить» ЛПНП из кровяного русла. Для этого на поверхности каждой частицы находятся сигнальные апобелки, а на поверхности клетки-захватчицы - соответствующие им рецепторы LXR (liver X receptor). Рецепторы имеют высокое сродство к ЛПНП и прочно связывают их. После проникновения в клетку частицы ЛПНП распадаются и высвобождают свободный холестерин. Основная функция LXR - обратный транспорт холестерина в печень и вывод его с желчью.

Рецепторы печени (LXR) являются ядерными рецепторами, которые регулируют метаболизм нескольких важных липидов, включая холестерин и желчные кислоты. LXR были впервые идентифицированы как члены суперсемейства ядерных рецепторов (Song et al. 1994; Willy et al. 1995). [37, 40, 46]

Полученные на сегодняшний день результаты подтверждают мнение о том, что рецепторы печени активирует распознавание и поглощение холестерина, жирных кислот, триглицеридов и фосфолипидов (Shimano et al. 1996; Brown and Goldstein 1997; Horton et al. 1998) [7, 17, 38].

 

Апобелки ЛПВП - это структурные элементы, у которых гидрофильный участок контактирует с водными компонентами плазмы и тем самым обеспечивает перенос водонерастворимых липидов с кровотоком. Кроме этого, они способствуют рецепторному сцеплению специфических липопротеинов с клеткой (лиганд).

АпоА-1 - основной компонент HDL-C, составляет около 30% всей частицы. Его главная функция - быть кофактором для реакции, осуществляемой LCAT и обеспечивать удаление (поглощение) холестерина из клеток. Это – ключевая стадия обратного переноса (reverse transport) холестерина в печень.

Синтезируются HDL-С в виде предшественников (дисковидных частиц) в кишечнике и печени примерно в равных количествах, которые превращаются в сферические частицы уже в плазме.

Биологическое предназначение ЛПВП:

 

Для справки: Лецитин-холестерол-ацилтрансфераза (ЛХАТ, LCAT) - фермент, превращающий свободный холестерин (холестерол) липопротеинов высокой плотности в эфиры холестерина. Он связан в основном с ЛПВП и локализуется на его поверхности. Внеклеточный холестерол этерифицируется с помощью фермента ЛХАТ ненасыщенной жирной кислотой лецитина, а образующийся эфир холестерола погружается внутрь липопротеина. При этом концентрация свободного холестерола на поверхности ЛПВП падает, что создаёт условия для принятия новой порции, освобождая плазматические биомембраны различных клеток от избыточного его количества. Таким образом, ЛПВП совместно с ЛХАТ работают как своего рода накопитель-ловушка для свободного холестерина.

Эфиры холестерола, синтезированного в ЛПВП, могут частично передаваться в ЛПНП. Однако основной задачей ЛПВП и ЛХАТ является транспортировка холестерола в виде эфира от клеточных мембран различных органов и тканей в печень, где осуществляется его распад.

 

Миллионы лет все жирные кислоты переносились к клеткам только с помощью липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). У некоторых видов животного мира этот механизм сохранился и до нынешних времён. В состав данных липопротеидов обязательно входил один из старейших в филогенезе апобелков - АпоА-I, который специализируется на переносе только полярных жирных кислот (ЖК). Имея малую специфичность и низкую избирательность апоА-I может переносить в межклеточной среде:

Все клетки поглощали и поглощают жирные кислоты из липопротеидов высокой плотности только пассивно, путем их обмена между ЛПВП и плазматической мембраной.

Со временем функция ЛПВП усложнилась. Дополнительно они стали отбирать у клетки синтезированный там полярный ХС. Для повышения эффективности ХС проходит в ЛПВП этерификацию с олеиновой мононасыщенной ЖК. Образованный при этом мононасыщенный (моноеновый) эфир холестерина (холестерололеат) стало проще упаковывать в ЛПВП.

Ещё позже в среде плотоядных был сформирован ещё один активный способ доставки в клетку ПНЖК, переносимых ЛПВП, - путем вновь созданного апоЕ/А-1-рецепторного эндоцитоза.

В процессе эволюционного развития жизнедеятельность живых организмов усложнились, и это привело к существенному приросту потребления жирных кислот. Для компенсации возросших потребностей на ступенях филогенеза сформировалось активное, рецепторное поглощение их клетками.

На базе АпоВ-100 в гепатоцитах из неполярных липидов стали создаваться липопротеиды низкой плотности (ЛПНП). В отличие от более ранних ЛПВП, апоВ-100 в ЛПНП транспортирует МЖК + НЖК + ННЖК в форме неполярных триглицеридов (ТАГ), а клетки поглощают их активно, путем рецепторного эндоцитоза. Для этого апоВ-100 формирует в ЛПНП одноименный домен-лиганд (зону распознавания и связывания с рецептором); клетки же выставляют на плазматическую мембрану апоВ-100-рецепторы и активно поглощают МЖК + НЖК + ННЖК путем апоВ-100-рецепторного эндоцитоза.

ПНЖК же еще долго продолжали проникать в клетку пассивно. Позже сформировалось и активное поглощение полиненасыщенных жирных кислот в составе ЛПНП путем апоВ-100-эндоцитоза. Для этого ЛПВП при участии эстеразы «научились» переэтерифицировать спиртом холестерина полиненасыщенные жирные кислоты из полярных фосфолипидов в неполярные, более гидрофобные эфиры холестерина - поли-ЭХС. Поли-ЭХС стали передаваться в ЛПНП, вытесняя оттуда триглицериды, с помощью синтезированного нового протеина - белок переносящего поли-ЭХС (БППЭХС). В результате этого на основе АпоВ-100 стал формироваться новый ЛПНП с более низкой гидратированной плотностью и меньшими раз­мерами. У клеток появилась возможность поглощать ПНЖК в форме поли-ЭХС путем апоВ-100 эндоцитоза. По отношению к общему количеству липидов в составе ЛПНП доля переносимого им ПНЖК не превышает нескольких процентов.

Новый класс - липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) в филогенезе - самый поздний. Он сформировался вследствие существенного прироста мышечной активности и энергозатратности в животном мире и является основными источниками энергии. Синтез ЛПОНП в гепатоцитах активируется инсулином, где апоВ-100 раздельно структурирует ТАГ в пальмитиновые, олеиновые, линолевые и линоленовые ЛПОНП.

Инсулин же инициирует целевой перенос только МЖК + НЖК ко всем инсулинозависимым клеткам. К инсулинозависимым клеткам относят поперечнополосатые мышцы опорно-двигательного аппарата, кардиомиоциты, портальные гепатоциты, адипоциты подкожной жировой клетчатки и клетки Купфера - оседлые, макрофаги печени. Клетки данного типа стали синтезировать и выставлять на мембрану апоЕ/В-100-рецепторы, а ЛПОНП в крови начали формировать апоЕ/В-100-лиганды. Физиологично в ЛПНП превращаются только линолевые и линоленовые ЛПОНП, а олеиновые и пальмитиновые поглощаются инсулинозависимыми клетками путем апоЕ/В-100-эндоцитоза. [74]

 

 

 

Жирные кислоты входят в состав практически всех омыляемых липидов и характеризуются следующими особенностями:

 

 

В свою очередь и сами жирные кислоты неоднородны и различаются длиной цепи и количеством двойных связей.

 

 

 

 

 

Ненасыщенные и полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) имеют не менее двух углерод-углерод связей и играют значительную роль в физиологии человека и животных. Они химически более активные, чем насыщенные, так как по месту двойной связи может произойти разрыв молекулы или присоединение какой-либо химической группировки.

Некоторые ненасыщенные жирные кислоты не могут синтезироваться в организме человека, но являются незаменимыми для нормального процесса жизнедеятельности. К абсолютно незаменимым ненасыщенным жирным кислотам относятся альфа-линоленовая и линолевая кислоты. Только растения, имеющие десатуразу, могут их синтезировать. Человек и животные могут получать эти кислоты только с пищей. Наиболее значительным источником кислот этой группы служит жир рыб холодных морей, получаемый из морских водорослей (ламинарий). Кроме того, α-линоленовая кислота, имеется в достаточных объёмах в конопляном, льняном, кукурузном маслах.

Линолевая и альфа-линоленовая кислоты напрямую не принимают активного участия в жизнедеятельности организма человека. 50-70 % этих кислот, поступивших с пищей, «сжигаются» для обеспечения энергетических потребностей организма в первые сутки после потребления.

Предположительно они накапливаются в коже и содействуют её нормальному функционированию, предотвращая излишнюю потерю воды и снижая избыточную пигментацию под действием ультрафиолетового излучения.

Основное же предназначение линолевой и альфа-линоленовой кислот в организме человека состоит в том, что они могут являться биохимическими предшественниками физиологически значимых длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот с 20 или 22 атомами углерода. Это, так называемые частично незаменимые ПНЖК: имеющая 4 двойные связи арахидоновая (омега-6; 20:4), пять двойных связей - эйкозапентаеновая (омега-3; 20:5) и шесть двойных связей - докозагексаеновая (омега-3; 22:6) кислоты.

Кроме перечисленных выше, в организме синтезируются и другие жирные кислоты, разнящиеся длиной и количеством двойных связей.

Жирные кислоты нерастворимы в воде, поэтому для транспортировки их в крови природа выбрала липопротеины. Выраженные физико-химические различия индивидуальных насыщенных и ненасыщенных кислот является причиной того, что в кровотоке транспортировать их в составе одного липопротеина невозможно.

Индивидуальность физико-химических свойств жирных кислот можно значительно снизить, если ковалентно связать кислоты с матрицами в формы сложных липидов. В качестве матриц для транспортировки жирных кислот природа выбрала спирты с разной степенью гидрофобности - глицерин (глицерол), холестерин (холестерол), сфингозин.

Насыщенные кислоты глицерин этерифицирует с образованием неполярных триацилглицеролов (ТАГ, триглицеридов).

Ненасыщенные (полиеновые) кислоты глицерин этерифицирует с образованием полярных фосфолипидов. При этерификации полиеновых кислот более гидрофобным спиртом холестерином (ХС) образуются неполярные эфиры холестерола. Таким образом, в водной среде кровотока полиеновые кислоты переносятся в двух сложных липидах - полярных фосфолипидах и неполярных эфирах ХС.

 

 

 

Все живые клетки окружены мембранами, основным структурным элементом которых является двойной слой липидов (липидный бислой). В 1 мкм² биологической мембраны содержится около миллиона молекул липидов. Структурообразующую функцию мембран выполняют липиды, имеющие обращённую кнаружи полярную (гидрофильную) головку, и неполярный (гидрофобный) хвост, направленный внутрь. Толщина одного липидного слоя 2,5 нм, из которых 1 нм приходится на головку и 1,5 нм на хвост. В мембранах присутствуют три основных типа липидов: фосфолипиды, гликолипиды и холестерол.

Мембрана обеспечивает взаимодействие клетки с внешней средой, избирательно пропускает некоторые вещества в цитоплазму, а также является средой протекания множества биохимических процессов.

Согласно классической теории «жидкостно-мозаичная мембрана» представляет собой липидный «океан», в котором, подобно «айсбергам», плавают молекулы мембранных белков. Сравнение с океаном появилось из-за того, что агрегантное состояние липидов в мембране жидкое, а точнее - жидкокристаллическое. Компоненты мембраны сравнительно свободно «перетекает» в плоскости своего слоя. Это «умный океан» липидов, чьи физико-химические свойства были тщательно подобраны в ходе эволюции так, чтобы создать эффективную платформу для функционирования и взаимодействия мембранных белков. [51]

Почему мембрана клетки «жидкая»? Текучесть липидной составляющей мембраны обусловлена присутствием в цепях большинства структурных фосфолипидов минимум одной ненасыщенной связи, понижающей температуру плавления. Полиненасыщенные жирные кислоты, в изобилии присутствующие в рыбьем жире, поддерживают липидный матрикс мембран в рабочем состоянии при быстром перепаде внешних температур, что позволяет рыбам быстро погружаться в холодные слои и всплывать обратно. Естественно, эти уникальные качества полиненасыщенных жирных кислот полезны и для человека.

В последние годы учёные склоняются к мысли, что мембрана - это более сложное образование. В каждой эукариотической (имеющей ядро) клетке присутствует более 1000 разновидностей липидов, которые разнятся множеством возможных комбинаций различных гидрофильных «головок» и гидрофобных «хвостов». Это наталкивает на мысль, что перед мембранными липидами стоят более сложные задачи, чем простого океана для белков.

Распределение липидов и белков в плоскости мембраны неоднородно, а обладает латеральной гетерогенностью. Липидная компонента, будучи жидкой способна образовывать частично изолированные области бислоя, обладающие особыми структурными свойствами. Эти участки представляют собой кластеры («островки») молекул липидов, сравнительно более упорядоченные и «твёрдые», чем окружающая их структура. Такие кластеры назвали рафтами (от англ. raft - «плот»), и это название получила новая теория организации биологических мембран. [81]

«Тугоплавких» липидов в мембране немного:

 

Рафтовые платформы в биомембранах являются кратковременными динамичными структурами, постоянно образующимися под конкретные задачи данного момента. Такое сложное фазовое поведение липидного матрикса мембраны активно используется клеткой. Упомянутые рафты, предположительно, образуют функциональные платформы, в которых комплексы мембранных белков выполняют всё разнообразие своих функций, причём определённые белки предпочитают находиться в рафтовых областях, тогда как другие – в областях между ними.

Структура мембранных рафт изменяется по фазам от «жидкого» до «твёрдого» состояния и наоборот. Роль такого сложного фазового поведения липидного матрикса мембран еще только предстоит понять в полной мере.

 

Липидную организацию мембран можно считать эволюционно наиболее прогрессивной, поскольку она обеспечивает максимально гибкую адаптацию микроскопического окружения под нужды белковых молекул, создавая частично изолированные области в пределах одной жидкой среды, что позволяет им выполнять конкретные поставленные задачи.

 

Прежде чем продолжить развивать эту тему, мы должны понять и принять, что клетка - это устоявшееся автономное саморегулирующееся образование. Её жизнедеятельность осуществляется по строго установленной программе. Она самостоятельно контролирует и регулирует собственные потребности.

Контроль осуществляется с помощью клеточных сигнальных рецепторов, которые представляют собой специфичные молекулы белка. Суперсемейство G-протеин-связанных рецепторов (GPCR) является самым большим и самым разнообразным семейством белков у млекопитающих, вовлеченных в передачу сигнала через мембраны. [19, 80]

GPCR, как правило, представляют собой семь белков состоящих из более 800 аминокислот, которые семь раз проходят через оба слоя мембраны в нескольких трансмембранных областях.

На их свободных поверхностях находятся олигосахаридные цепи, похожие на антенны. Такие цепóчки, состоящие из нескольких моносахаридных остатков, имеют самые различные формы. Рецепторы узко специализируются на молекулах определённого химического состава и при вступлении с ними в контакт передают полученный сигнал в клетку.

Существуют также рецепторы, реагирующие на физические воздействия: температуру, давление, волновые колебания.

При высоком разрешении в кристаллических структурах GPCR выявлены тесные ассоциации холестерина с рецепторами. Холестерин играет жизненно важную роль в функции и организации мембранных белков и рецепторов. Предполагается, что холестерин модулирует функцию GPCR либо прямым - специфическим взаимодействием с GPCR, либо косвенным путем, изменяя физические свойства мембраны, в которую встроен рецептор, или же тем и другим одновременно.

Вся информация обрабатывается в клетке, в ответ на которую даются команды на выполнение тех или иных действий.

На уровне мембраны клетка реагирует открытием или закрытием каналов для пропускания некоторых молекул и ионов. Как показывают последние исследования, каналы для прохождения мембранных белков идут через рафтовые зоны мембраны, когда те переходят из «твёрдой» в «жидкую» фазу. Исходя из структуры рафтовых зон, имеются все основания предполагать, что пропускная способность подобных каналов существенно зависима от содержания в них сфингозина и холестерола.

Внешнее реагирование осуществляется через эйкозаноиды, которые синтезируются в клетке из некоторых ненасыщенных (полиеновых) жирных кислот. Основным функциональным предназначением эйкозаноидов является регулирование (адаптация) в зоне своего влияния условий жизнедеятельности клеток. Эйкозаноиды - это биологически активные вещества и поэтому вполне обоснованно называются местными или тканевыми гормонами.

Депонироваться они не могут, разрушаются в течение нескольких секунд, и поэтому клетка должна синтезировать эйкозаноиды постоянно исходя из потребностей. По этой же причине они не могут оказывать воздействие на весь организм, а выполняют чисто локальные задачи.

Своё название эйкозаноиды получили от греч. слова eicosa - двадцать, так как являются производными полиненасыщенных жирных кислот, содержащих в своей химической структуре 20 атомов углерода:

Перечисленные выше кислоты под влиянием фермента циклооксигеназы образуют крайне неустойчивые циклические соединения - циклические эндоперекиси, которые в свою очередь под воздействием соответствующих специализированных ферментов (синтетаз) превращаются в биологически активные соединения трёх видов - простагландины, простациклины и тромбоксаны.

В некоторых эйкозаноидобразующих клетках метаболизм полиненасыщенных кислот происходит с участием фермента липооксигеназы. На первом этапе под влиянием фермента 5-липооксигеназы образуются липидные пероксиды, из которых под влиянием фермента дегидрогеназы образуются лейкотриены.

Выделяют типы простагландинов (Pg) A, B, C, D, E, F, которые различают не только по их химическому составу, но и тропности. Они нацелены главным образом на повышение тонуса гладкой мускулатуры.

Простациклины, которые синтезируются преимущественно в эндотелиальных клетках сосудистого русла, являются подвидом простагландинов (Pg I). Они обладают дополнительными свойствами - ингибируют агрегацию тромбоцитов и обусловливают вазодилатацию.

В зависимости от исходной жирной кислоты все эйкозаноиды делят на три группы:

Чем больше в тромбоксанах и простациклинах двойных связей, тем выше преобладание расслабляющего эффекта над тонизирующим для гладкой мускулатуры, тем ниже агрегационные свойства тромбоцитов.

В основе механизма действия эйкозаноидов лежит их способность взаимодействовать со специ­фичными для них рецепторными образованиями, расположенными на клеточной мембране. Для каждого из классов эйкозаноидов существуют свои специализированные рецепторы. В результате взаимодействия эйкозаноидов с рецепторами происходит активация расположенных на внутренней поверхности клеточной мембраны сигнальных G-белков.

В тех случаях, когда в результате взаимодействия эйкозаноида с соответствующим рецептором происходит активация специализированного сигнального G_s-белка, то через фермент аденилатциклазу в клетке нарастает концентрация циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Повышение содержания цАМФ в гладкомышечной клетке способствует её расслаблению или, например, в случае с тромбоцитами, понижает их агрегационную способность.

Для справки: Циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) - соединение, производное АТФ, выполняющее в организме роль вторичного посредника, использующегося для внутриклеточного распространения сигналов некоторых гормонов, передаваемых в клетку через мембрану.

В том случае, когда в результате взаимодействия эйкозаноидов с рецепторами происходит активация сигнального G_q-белка, инициируется включение фермента фосфорилазы С, который в свою очередь спо­собствует повышению концентрации в клетке вторичных мессен­джеров — диацилглицерола (ДАГ) и инозитолтрифосфата (ИТФ), что влечёт за собой увеличение внутриклеточной концентрации ионов Са⁺⁺ и, соответственно, повышение тонуса гладкомышечной клетки или в случае тромбоцитов нарастание их агрегационной способности.

Простагландины (Pg) – синтезируются практически во всех клетках, кроме эритроцитов и лимфоцитов. Основное предназначение простагландинов - изменение тонуса гладких мышц. Все органы, которые снабжены гладкой мускулатурой (бронхи, мочеполовая система, желудочно-кишечный тракт), находятся под регуляторным воздействием простагландинов.

Но особо следует выделить участие простагландинов (и естественно простациклинов) в регуляции регионального органного кровотока по потребностям. Это осуществляется через изменение тонуса сосудов мелкого и среднего калибра (периферическое сосудистое сопротивление). Изменение просвета сосудов меняет и кровоснабжение органа.

 

Во-первых, липидный бислой устроен так, что очень избирательно пропускает в клетку необходимые продукты жизнедеятельности. При этом он служит препятствием для проникновения туда чужеродных вредоносных компонентов.

Во-вторых, в основе приобретенного иммунитета лежит процесс «обучения» Т-лимфоцитов распознавать определённые антигены и уничтожать их. При контактах с антигеном лимфоцит приобретает свойство распознавать именно его, после чего он многократно делится и даёт начало целой колонии специализированных Т-лимфоцитов.

Клетки, «заражённые» антигеном, распознаются рецепторами Т-лимфоцитов и связываются ими. Причём кластирование происходит именно в рафтовой зоне. Из обеих клеток формируется иммунологический синапс (область плотного контакта).

Имеются доказательства, что участие рафтовой фазы в формировании иммунологического синапса принципиально: изъятие из мембран холестерола или модификация некоторых участвующих в процессе белков, чтобы они теряли сродство к рафтам, приводит к тому, что распознавания антигена не происходит, и иммунитет не образуется.

Для защиты от кровопотерь в организме сформирована система свёртывания, которая активизируется при повреждении сосудов.

Эндотелий играет важную роль в гомеостазе, что обуславливается рядом факторов.

В нормальных физиологических условиях эндотелиальные клетки препятствуют адгезии и агрегации тромбоцитов, коагуляции крови и спазмированию сосудов, синтезируя группу активных веществ: оксид азота, простациклин (простагландин PgI₂), антитромбин III и др. Кроме того, эндотелий, образуя тромбомодулин, блокирует активные коагулянты, выделяющиеся печенью и находящиеся в плазме крови (тромбин). И, наконец, эндотелий адсорбирует антикоагулянты из плазмы крови, препятствуя адгезии и агрегации тромбоцитов на своей поверхности (гепарин, протеины C и S).

После повреждения эндотелия резко меняется спектр выделяемых им биологически активных веществ. Субэндотелий начинает секретировать вазоконстрикторы, агреганты, коагулянты (тканевой тромбопластин, эндотелин, ингибиторы фибринолиза, тромбоспондин и др.), которые стимулируют адгезию тромбоцитов. Активированные тромбоциты послойно укладываются, соединяясь в агрегаты. По мере усиления агрегации может быть достигнута стадия необратимых изменений с образованием первичного тромба с последующей активацией всей каскадной системы свёртывания крови и образованием фибринового сгустка (вторичный гомеостаз).

Определённая роль в системе гомеостаза отведена тромбоксану (Tx), входящему в группу эйкозаноидов. Он в основном образуется в тромбоцитах и эндотелиальных клетках кровеносных сосудов.

Основной биологический эффект тромбоксана ТхА₂ заключается в стимуляции агрегации тромбоцитов и тромбообразования. Помимо этого тромбоксан обладает выраженной вазоконстрикторной активностью.

Баланс между простациклином (PgI₂) и громбоксаном (ТхА₂) играет важную роль в обеспечении гомеостатического равновесия в организме.

В ситуации, когда вредоносные силы превышают защитные возможности клетки, может произойти повреждение ткани и сбой её функциональных возможностей (functio laesa). Ответом на это служит воспалительная реакция.

Развитие воспаления связано с инфекционной или аутоиммунной агрессией, приведшей к повреждению ткани. Оно сопровождает любые травмы и ранения, играет важную роль в сдерживании прогрессирования злокачественных новообразований.

Воспаление представляет собой сложный, многофакторный защитно-регенеративный процесс, возникающий при нарушении целостности биологических структур. Он направлен на удаление внешних агрессивных факторов - микроорганизмов, органических или неорганических материалов, проникающих в ткани в момент их повреждения. Одним из важнейших проявлений воспаления является фагоцитоз микрофагами и макрофагами патогенных агентов. Кроме того, воспалительная реакция выполняет работу по «очистке» повреждённой области от собственных разрушенных клеток и деградировавшего межклеточного матрикса, создавая и стимулируя условия для последующей регенерации здоровой ткани или замещения дефекта фиброзной тканью (рубцевание).

Боль (dolor) - одно из проявлений местной воспалительной реакции. Она возникает в результате периферической и центральной сенситизации ноцицептивной системы через воздействие провоспалительных медиаторов. Боль несёт определённую информацию в центральные регуляторные органы, создавая тем самим обратную связь для отслеживания происходящих процессов.

Независимо от этиологии, воспаление развивается в соответствии с общими патофизиологическими закономерностями. Пусковым моментом здесь является нарушение целостности мембраны клеток, приводящее к выходу в межклеточное пространство специфических веществ, в нормальных условиях находящихся исключительно или преимущественно интрацеллюлярно (ДНК и РНК, АТФ, продукты пуринового обмена, продукты распада коллагеновых и эластиновых волокон, гликопротеинового комплекса). Это так называемый DAMP (damage associated molecular pattern), играющий роль биохимического «сигнала тревоги».

DAMP взаимодействует со специфическими toll-подобными рецепторами на поверхности мембраны (TLR) и Nod-подобными рецепторами (NLR) в фагосомах клеток макрофагального ряда, выполняющих функцию контроля иммунологической и структурной стабильности ткани. Возбуждение TLR и NLR в свою очередь запускает синтез провоспалительных цитокинов — интерлейкинов, фактора некроза опухоли, интерферона, фактора хемотаксиса моноцитов и многих других биологических субстанций, которые привлекают в область тканевого повреждения и активируют широкий спектр клеток воспалительного ответа. Так разворачивается каскад воспалительной реакции, который в зависимости от тяжести повреждения может перейти в системный.

В регуляции естественного течения воспалительной реакции участвуют молекулы различной биохимической природы. Одну из центральных позиций здесь занимают эйкозаноиды.

Простагландин (PgE2) через рецепторы потенцирует гипертермию (calor) и гипералгезию (dolor), играющих важную роль в «подключении» внутриклеточных провоспалительных сигнальных путей, а также активизирует макрофаги и нейтрофилы.

Действие простагландина PgD2, который, в основном, вырабатывается тучными клетками, также реализуется через специфические рецепторы. Повышение концентрации PgD2 в области воспаления способствует вазодилатации (rubor), увеличению проницаемости сосудов (tumor), а также активации эозинофилов, базофилов и Т-лимфоцитов.

Для справки: Тучные клетки (известные как мастоциты или лаброциты) — это один из типов гранулоцитов, которые в зрелом состоянии встраиваются в соединительные ткани, являются частью иммунной системы. Мастоциты играют ключевую роль в воспалительных процессах.

Еще одно семейство классических эйкозаноидов - лейкотриены (Lt), образование которых зависит от активности липооксигеназы. Данный фермент является индуцируемым, его прирост происходит при активации провоспалительных сигнальных путей на фоне повышения внутриклеточной концентрации ионов Ca⁺⁺. Липооксигеназа обнаруживается во многих клетках «воспалительного ответа» - макрофагах, нейтрофилах, тучных клетках, базофилах и эозинофилах.

Лейкотриены (Lt) синтезируются в лейкоцитах, в клетках лёгких, селезёнки, мозга, сердца. Они стимулируют хемотаксис (подвижность, регулируемую химическими ингредиентами) и миграцию лейкоцитарных клеток в очаг воспаления.

 

 

«Холестерин - наиболее отмеченная наградами молекула в биологии. Тринадцать Нобелевских премий получили учёные, посвятившие свою научную карьеру холестерину. С тех пор, как он был впервые выделен из желчных камней в 1784 году, холестерин вызывал гипнотическое увлечение учёных из самых разных областей науки и практической медицины. Органические химики были очарованы сложной структурой холестерина из четырех колец. Биохимиков привлекало то, что холестерин синтезируется из простого двухуглеродного субстрата, ацетата, под действием как минимум 30 ферментов, многие из которых координируются. Физиологов и клеточных биологов холестерин заинтересовал своей сверхважной функцией в мембранах клеток животных, где он модулирует текучесть и поддерживает барьер между клеткой и окружающей средой, а также потому, что холестерин является тем материалом, который используется для производства стероидных гормонов и желчных кислот. И наконец, врачи были заинтригованы тем, что повышенный уровень холестерина в крови увеличивает частоту сердечно сосудистых заболеваний». [Michael S. Brown, Joseph L. Goldstein, 1985]

Холестерин (ХС) - органическое соединение, которое по своей химической структуре относится к полициклическим липофильным спиртам. Он является производным насыщенного углеводорода - циклопентанпергидрофенантрена (стероидного кольца). Из-за своей гидрофильности отнесён к классу неомыляемых липидов, куда включены ещё ряд стероидов.

 

 

В печени из холестерина синтезируются желчные кислоты, необходимые для эмульгирования и всасывания жиров в тонком кишечнике. На эти цели уходит 60–80%. Из холестерина в организме человека вырабатываются все стероидные вещества, в том числе витамин D и гормоны. Без него невозможно функционирование многих жизненно важных систем. В организме содержится до 350 г этого вещества.

Содержание холестерина в плазме крови человека имеет незначительную возрастную динамику: у новорождённых его концентрация 1,7-2 ммоль/л (65—70 мг/дл), к 1 году она увеличивается до 3,9 ммоль/л (150 мг/дл). Далее происходит постепенное повышение его концентрации. У взрослого здорового человека оно колеблется в пределах 3,6-5,8 ммоль/л (140-225 мг/дл).

Для справки: 1 ммоль холестерина на литр крови эквивалентен 38,665 мг на децилитр.

Около 2/3 массы этого вещества организм синтезирует в эндоплазматическом ретикулуме. Биосинтез ХС в организме составляет примерно 0,5-0,8 г/сут, при этом половина образуется в печени, около 15% в кишечнике, оставшаяся часть в любых эукариотических клетках (не утративших ядро). Таким образом, все клетки организма способны синтезировать холестерол.

Остальное количество восполняется с пищей. В целом за сутки с обычным рационом поступает ещё около 0,4 г. ХС содержится во всех животных клетках (и поэтому в пище животного происхождения), но отсутствует в растениях. Из пищевых продуктов наиболее богаты холестеролом (в пересчёте на 100 г продукта) сметана (0,002 г), сливочное масло (0,03 г), яйца (0,18 г), говяжья печень (0,44 г).

Выведение ХС из организма осуществляется преимущественно через кишечник (в составе желчных кислот) и в очень малых объёмах с мочой (стероидные гормоны) и секретом сальных желёз кожи.

Какое содержание холестерина является нормальным для ребёнка при рождении остаётся под вопросом. Но ясно то, что он циркулирует в человеческом организме от рождения до конца жизни как крайне важный компонент жизнедеятельности.

Материнское молоко богато холестерином. Грудные и растущие дети особенно нуждаются в богатых жирами и холестерином продуктах для полноценного развития мозга и нервной системы.

Уровень холестерина в человеческом организме на протяжении всей жизни колеблется в достаточно устойчивом коридоре нормы с некоторой вариабельностью в зависимости от пола и конкретной популяционной группы:

 

Физиологическое предназначение холестерола в организме очень существенно.

О холестерине написаны тысячи статей, преимущественно оценивающих его негативно. Но, тем не менее, он присутствует в каждой нашей клетке и выполняет свою полезную работу от рождения до смерти. Мы должны исходить из того, что человеческий организм создан по «идеальному проекту». В нём нет лишних и недостающих «деталей». При рождении в ребёнка не вложено ни одной клетки, ни одной молекулы ему во вред.

Ни у кого не может возникнуть сомнения, что холестерин крайне важный незаменимый химический ингредиент, без которого просто невозможно гармонизировать работу организма. Но мы всегда должны помнить, что всё хорошо, пока в меру. Холестерина в организме должно быть ровно столько, насколько на данный момент он востребован. Дефицит, как и избыток, могут привести к отрицательным последствиям.

Гиперхолестеринемия (более 5.8 ммоль/л или 220 мг/дл) может быть вторичным проявлением особенностей образа питания или патологических процессов в организме: при гипофункции щитовидной железы, нефротическом синдроме, хронической почечной недостаточности, болезнях печени, протекающих с холестазом, синдроме Кушинга, нервной анорексии.

В обмене холестерина принимают участие десятки ферментов, и мутация в каждом из кодирующих их генов может привести к нарушению работы всей системы. Известны, например, так называемые семейные формы гиперхолестеринемии [66]. Эти нарушения липидного обмена связаны с мутацией генов, кодирующих рецепторы липопротеидов низкой плотности. Если мутантный ген присутствует только в одной из пары хромосом, возникает так называемая гетерозиготная форма наследственной гиперхолестеринемии (во всем мире таких больных от 20 до 35 млн), если мутантных генов два - гомозиготная (встречается у одного человека на миллион).

В обоих случаях страдают рецепторы к ЛПНП, расположенные на поверхности гепатоцитов. Эти рецепторы играют важную роль в утилизации холестерина, так как именно ЛПНП являются одним из его переносчиков.

При гомозиготной гиперхолестеринемии уровень ЛПНП превышает аналогичный показатель здоровых людей в 5—10 раз. Человек умирает от ранних сердечных осложнений ишемического генеза. Описаны отдельные случаи развития инфаркта миокарда у детей в возрасте двух лет. Продолжительность жизни таких пациентов без лечения не превышает 20—30 лет.

При гетерозиготной гиперхолестеринемии у пациентов уже в детском возрасте отмечается повышение уровня холестерина и ЛПНП крови. Уровень общего холестерина у этих больных в 2 раза выше, чем у здоровых, Часто находят специфические клинические проявления в виде ксантелазм, ксантом сухожилий, старческой дуги (липоидная дуга роговицы).

Несмотря на то, что у таких больных осложнений ишемического генеза со стороны сердца больше, чем у здоровых, скорость развития атеросклеротического поражения кровеносных сосудов у разных пациентов иногда значительно различается. Существенная разница в сроках появления и тяжести атеросклеротических осложнений отмечена даже среди носителей одной и той же мутации. Это указывает на отсутствие прямой корреляционной зависимости между холестерином и атеросклерозом у таких больных.

По литературным данным гипохолестеринемия (менее 3,8 ммоль/л или 150 мг/дл) связана со многими факторами (в том числе и особенностями питания) и патологиями (включая доброкачественные). Сюда следует добавить активно используемые в медицине холестеринснижающие препараты. [30]

Генетическая гомозиготная гипохолестеринемия - это тяжёлая и редкая патология, выявляемая у детей.

Кроме того, имеются и некоторые гетерозиготные формы, которые могут быть обнаружены у взрослых. Они протекают относительно доброкачественно и зачастую являются «случайным открытием». Одной из них является синдром Смита-Лемли-Опица, связанный с дефицитом дегидрохолестеринредуктазы, что приводит к снижению общего холестерина и накоплению его предшественников.

Информация о холестерине в статьях и многочисленных исследованиях весьма противоречивая и зачастую вызывает недоверие. Особенно подобные чувства возникают при просмотре статистических данных. Во многих исследованиях нет достаточно глубокого анализа полученных результатов. А поверхностные выводы у всякого думающего человека могут вызывать только скепсис.

Ниже будут делаться ссылки на статьи и исследования, оценивающие влияние на состояние здоровья гиперхолестеринемии и гипохолестеринемии, дополненные собственными комментариями, по необходимости.

Здесь не будет оцениваться связь холестерина с атеросклеротическим поражением артерий, т.к. это выведено отдельным разделом.

 

 

 

Цитирую: «Плохое действие холестерина на сердце может затрагивать не только артерии. Повышенный уровень холестерина может влиять и на сердечную мышцу и тем самым вызывать сердечную недостаточность». [22, 23, 84]

Сразу же напрашивается вопрос: Через какие механизмы холестерин вызывает сердечную недостаточность? Скорее всего, через инотропную функцию. Как? Есть этому доказательства? Почему это происходит при избыточном содержании холестерина, а при нормальном нет? Как видно, причин для скепсиса в данной цитате больше, чем достаточно.

Даже если гиперхолестеринемия и ведёт к сердечной недостаточности, то необходимо поискать эти механизмы. Рассмотрим один из них.

Адренергические рецепторы являются одним из важных членов GPCR и локализуются преимущественно в миоцитах сердца и сосудах. Катехоламины вызывают вазоконстрикцию через α-адренергические рецепторы, а также повышенную частоту сердцебиения и силу сокращения через β-адренергические рецепторы.

Как известно, что молекулы холестерина тесно контактируют в мембране с β-адренорецепторами. Среди идентифицированных до сих пор адренергических рецепторов наиболее изучен β₂-адренергический рецептор. В литературе встречается информация по оценке взаимосвязи холестерина и рецепторов на адренергическую передачу сигналов и сердечную недостаточность.

В частности указывается на то, что при снижении холестерина передача сигналов в адренергических рецепторах всех подтипов усиливается. Из этого следует, что наряду с приростом инотропного эффекта миокарда могут прирастать вазоконстрикция и частота сердечных сокращений. Усиление инотропного эффекта адреномиметическими средствами является не совсем физиологичным, и используется в медицине в крайних случаях. Так будет ли клетка и организм в целом достигать этого таким путём? Единственно, что можно допустить и принять, так это то, что при гиперхолестеринемии может появляться некоторый блок адренорецепторов, который убирается при приведении холестерина к норме.

Предлагаю оценить такую версию. Избыточный холестерин существенно сказывается на реологии крови, которая становится более вязкой, менее текучей. Это может отразиться на кровоснабжении капиллярной сети. Ухудшение микроциркуляции в коронарной системе может привести к вторичной коронарной недостаточности. А это по цепочке повлияет на растяжимость, преднагрузку сердца в диастолу и сократимость в систолу. Мне кажется, этот механизм более реалистичен.

Хочу дать такую информацию к размышлению.

Имеется ряд научных исследований, [47] доказывающих положительное влияние холекальциферола (витамина D₃)  на инотропную функцию миокарда. Вот одно из них.

В апреле 2016 года завершён пятилетний исследовательский проект VINDICATE, проведённый на базе университета Лидса. В исследовании, которое финансировалось Советом по медицинским исследованиям, приняли участие более 160 пациентов из Лидса, которые уже проходили лечение от сердечной недостаточности с использованием проверенных методов лечения. Одна группа участников принимала дополнительно холекальциферол в лечебной дозе (концентрация в крови поддерживалась в пределах 40-60 нг/мл), вторая - плацебо. У 80 пациентов, принимавших витамин D₃, фракция выброса возросла в среднем с 26% до 34%.

И хотя я весьма скептически отношусь к использованию фракции выброса (ФВ) для оценки гемодинамики сердца, особенно его инотропной функции, поскольку эта относительная величина зависима не только от величины сердечного выброса (СВ или УО), но и конечного диастолического объёма (КДО). Тем не менее, я склонен больше верить, что витамин D₃ главным образом воздействовал на гемодинамику через усиление инотропной функции. Основанием для этого служит то, что...

...Общим для холестерина, холекальциферола, стероидных гормонов, сердечных гликозидов является наличие у них стероидного кольца. Сердечные гликозиды имеют доказанный инотропный эффект, который связывают именно с наличием у них стероидного кольца. По этой причине стероидные гормоны также имеют некоторый инотропный эффект. Следует думать, что и витамин D₃ наделён тем же свойством.

У холестерина тоже есть стероидное кольцо. Так что, он исключение? Уж если не прямо, то косвенно он должен оказывать положительный эффект на инотропную функцию.

 

Этот раздел полностью базируется на цитировании статьи геронтолога Ж.А. Медведева: «Холестерин: наш друг или враг?» [63]

«Холестериновый обмен у старых людей, в возрасте выше 75 лет, мало изучен... чем раньше пациент этой группы начинает снижать концентрацию холестерина в крови, тем выше риск смерти». В другой статье, опубликованной в 2004 году, вывод ещё более ясен: «Было показано, что у старых пациентов, в возрасте 70–82 лет, терапия статинами не снижала, а повышала частоту смертельных и несмертельных инфарктов и инсультов». В достаточно большой группе старых людей, жителей Италии, которых в течение нескольких лет обследовали авторы статьи, высокая смертность коррелировала с низким, а не с высоким содержанием холестерина.

Статины вводились в широкую практику и прописывались миллионам пациентов после 5–7-летних клинических испытаний в период 1985–1995 годов на очень больших группах в основном 50–60-летнего возраста, так как именно на этот возраст приходится основной риск сердечнососудистых заболеваний. Однако сейчас, через 10–12 лет после этих испытаний, когда бывшие пациенты, продолжающие принимать статины, становятся пенсионерами 70–80-летнего возраста, обнаруживается, что столь многолетняя статиновая терапия ослабляет память, повышает риск болезни Паркинсона и увеличивает частоту болезни Альцгеймера. Нельзя считать этот результат неожиданным, так как холестерин в первую очередь важен для функций мозга и нервной системы. Уменьшая риск болезней пожилого возраста, поспешное внедрение массовой химической терапии, подогреваемое коммерческой рекламой, увеличило риск хронических и пока неизлечимых болезней более позднего возраста.

Организм человека физиологически и биохимически является настолько точно и тонко скоординированной системой, что длительное вмешательство в тот или иной естественный жизненный процесс не может остаться без разнообразных, часто неожиданных, последствий.

Голландские геронтологи, избравшие целый город Лейден объектом наблюдений в 1986 году, установили, что из 105000 жителей города 1258 человек, или 1,2%, имели возраст 85 лет и старше. Средний возраст этой группы долгожителей был 89 лет. В течение 10 лет, с 1986 по 1996 год, у каждого из долгожителей, остававшегося в живых, брали анализы крови на холестерин. Пациентов делили на три группы: с нормальным содержанием холестерина, то есть меньше 5 миллимолей на литр крови; с умеренно повышенным, от 5 до 6,4 миллимоля, и с высоким, от 6,5 до 10,0 миллимолей на литр. Поскольку в начале опыта средний возраст долгожителей был 89 лет, то в последующее десятилетие до возраста 99 лет дожили немногим более половины. Остальные умерли от рака, сердечно-сосудистых заболеваний, инфекций и других причин. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, выраженная в процентах, была одинаковой во всех трёх группах, высокое содержание холестерина на неё не влияло. Однако смертность от рака и инфекций заметно ниже в группах с высоким содержанием холестерина и снижалась до минимума именно у людей с максимально высоким содержанием холестерина. Именно у этой группы были наибольшие шансы дожить до 99 лет. Исследователи приходят к выводу, что у старых людей уровень холестерина в крови не является фактором риска и что «пользу применения лекарств для понижения холестерина у старых людей можно подвергнуть сомнению». Повышенный холестерин, как оказалось, активирует иммунную систему, что в свою очередь повышает устойчивость к инфекциям и уменьшает вероятность канцерогенных процессов.

Во втором исследовании, проведённом во Франции, группа старых женщин, живших в домах для престарелых, была выбрана для определения корреляций между уровнем холестерина в крови и смертностью. Средний возраст пациенток в начале опыта был 82,2 года, и концентрация холестерина у них варьировалась от 4,0 до 8,8 миллимоля на литр крови. Наблюдения проводились на протяжении пяти лет, в течение которых умерли 53 из 92 женщин. Смертность оказалась максимальной у пациенток с низким уровнем холестерина и минимальной у женщин с относительно высоким содержанием холестерина в крови, составлявшим 7 миллимолей на литр. Авторы предполагают, что повышение холестерина в крови у старых людей способствует стабилизации физических и химических характеристик клеточных мембран. Применение лекарств для снижения холестерина может иметь в этом случае лишь негативный эффект.

Концентрация холестерина в крови, во фракциях липопротеинов как с низкой, так и с высокой плотностью, не является стабильной и меняется с возрастом. Поскольку долгожительство помимо многих причин наследуется и в семейных линиях, то есть контролируется генетически, то следует упомянуть и исследование группы австрийских и немецких геронтологов, которые пытались найти корреляцию между наследственным «семейным» долгожительством и уровнем разных фракций холестерина в крови. В одной из таких семейных групп продолжительность жизни была невысокой, около 70 лет, в другой - 91 год и доходила до 98 лет. Никакой корреляции между долгожительством и уровнем холестериновых фракций в крови не обнаружилось. И в первой и во второй группе (в одной было 109, в другой 103 человека) наблюдались очень широкие вариации всех фракций холестерина.

В декабре 2006 года, совсем недавно, произошла новая «холестериновая» сенсация, которая угрожает многомиллиардному бизнесу статинов. Созданный ранее «Проект генов долголетия» решил изучить «холестериновый профиль» долгожителей - людей, проживших более 100 лет. Этот проект, начатый Институтом старения Колледжа Альберта Эйнштейна в США, обследовал 158 человек в Европе, в основном евреев, генетически наиболее однородную этническую группу, в возрасте от 95 до 105 лет. Как оказалось, все эти долгожители имели повышенное содержание именно «плохого» холестерина, локализованного в очень крупных холестериновых частицах, хиломикронах. Дополнительные исследования европейских евреев в возрасте от 75 до 85 лет обнаружили чёткую корреляцию между содержанием крупных липопротеиновых частиц в крови и сохранением интеллектуальных способностей в старом возрасте.

 

 

Цитирую: «Многочисленные исследования свидетельствуют - риск смерти от сердечных заболеваний возрастает при концентрациях холестерина свыше 200 мг /дл. Выше холестерин – выше риск. Например, согласно исследованиям, проведённым в 2000 г., у мужчин с уровнем холестерина выше, чем 240 мг/дл риск смерти от 2,15 до 3,63 раз выше, чем у тех, у кого холестерин был ниже 200 мг/дл. В среднем, если холестерин снижается на один пункт, риск сердечных заболеваний снижается на 2%». [53, 1, 3, 14]

Аналогичные выводы получены при скандинавском рандомизированном исследование снижения уровня холестерина симвастатином у 4444 пациентов с ишемической болезнью сердца. [32, 23]

Какие же механизмы способствуют приросту смертности при гиперхолестеринемии? За редким исключением в любом литературном источнике вы найдёте один и тот же ответ: инфаркт миокарда или острый коронарный синдром, как следствие ишемической болезни на фоне выраженного атеросклероза сосудов сердца. Сразу же напрашивается вопрос: так что мы снижаем смертность через излечение от атеросклероза и рассасывание бляшки?

Принимая в целом результаты данных исследований, «виновником смерти» считаю не сам холестерин, а его переизбыток в кровеносном русле и ухудшение микроциркуляции и тканевого дыхания в коронарной системе. А эффекта мы добиваемся за счёт нормализации реологии крови.

Однако во многих исследованиях выяснилось, что хотя частота инфаркта снижалась при лечении, общая смертность не изменялась, и, как это ни парадоксально, даже увеличивалась, за счёт увеличения смертности от экстракардиальных заболеваний.

В 1990 году Национальный институт сердца, легких и крови (NHLBI) созвал конференцию для обзора существующих данных о взаимосвязи гипохолестеринемии, заболеваемости и смертности [18]. В ходе этой конференции более 500 000 обследуемых в 19 групповых исследованиях с 3 континентов (Европы, Азии и Америки) были предметом метаанализа.

Зависимость между общей смертностью и уровнем холестеринемии достоверно прослеживалась у мужчин. При снижении холестерина ближе к нижней границе коридора нормы (180 - 200 мг/дл или 4,6 - 5,1 ммоль/л) отмечалось уменьшение количества смертей от ишемической болезни сердца. В то же время имел место достоверный прирост смертей от рака, болезней дыхания и пищеварения, а также травм (самоубийств, несчастных случаев).

При гипохолестеринемии (<160 мг/дл или 4,14 ммоль/л) отмечался существенный прирост смертности по отношению к предыдущей категории (на 17% у мужчин и 10 % у женщин) от всех причин.

Похожие выводы получены и в многочисленных других исследованиях:

 

Доказательная база влияния высокого, как и низкого, общего холестерина на возникновение ишемических и геморрагических инсультов весьма противоречива и неубедительна.

 

Болезнь Альцгеймера (БА) наиболее распространённое нейродегенеративное заболевание, которое встречается обычно у пожилых людей и проявляется ухудшением памяти и когнитивных способностей. При этом в мозге наблюдается отложение амилоидных бляшек во внеклеточной среде, в состав которых входит амилоидный пептид β (Aβ). Накопление Aβ и гибель нейронов, особенно в гиппокампе, считаются основными патоморфологическими проявлениями БА. [65]

Некоторые научные работы указывают на связь между БА и липидами.

Мозг - самый богатый липидами орган. Несмотря на то, что он составляет всего лишь 2,1% массы тела, содержит около 25% общей массы всех липидов человеческого организма. Перед липидами в центральной нервной системе стоят важнейшие функциональные задачи. В частности, неэтерифицированный холестерин играет особую роль в качестве основного архитектурного компонента миелиновой оболочки. Поэтому вполне вероятно, что сбои липидного обмена в мозге могут привести к нейродегенеративным заболеваниям.

В некоторых экспериментальных данных (но не во всех) указывают на существенный вклад изменений метаболизма холестерина в патогенез БА. Выявлено увеличение риска раз­вития БА у людей с повышенным содержанием холестерина в плазме, особенно в середине жизни.

В других исследованиях наоборот показывают, что фармакологическое снижение содержания холестерина в клетках с его нормальным исходным уровнем ингибирует образование Aβ.

Однако следует принять во внимание естественное уменьшение содержания холестерина в нормальном и патологическом (при БА) стареющем мозге. Вероятнее всего увеличение продукции Аβ и снижение холестерина два независимых процесса стареющего мозга.

С другой стороны, лечение статинами не является достоверно эффективным при БА, хотя существенно понижает уровень холестерина в плазме. В ряде работ показано нарушение когнитивной сферы под влиянием статинов, поэтому в январе 2014 г. Управление по надзору за качеством медикаментов США (FDA) выдало рекомендацию о рисках применения статинов.

Вероятно, подобные эффекты возникают при чрезмерном снижении холестерина. Исследователи из Бостонского университета высказали собственные выводы, что снижение содержания холестерина в крови чревато снижением интеллектуальных способностей.

Болезнь Альцгеймера правильнее связывать не столько с холестерином, сколько с другими метаболитами, участвующими в его обмене.

При БА в мозге снижается содержание сфингомиелина, а уровень церамидов, продуктов его гидролиза сфингомиелиназами, повышается. В итоге «обычные» рафты распадаются, холестерин вытесняется из мембран, а церамиды агрегируют с образованием больших «патологических» липидных платформ, участвующих в инициации гибели клетки. Активация сфингомиелиназ может происходить на ранних стадиях БА под действием Аβ. В старости и при БА (сильнее выражено) в мозге уменьшается концентрация ганглиозидов (компоненты рафтов). Следует учитывать, что Аβ может ингибировать и уменьшать экспрессию ферментов синтеза ряда ганглиозидов.

В фибробластах больных БА взаимодействие Аβ с плазматической мембраной выше при недостатке холестерина, тогда как высокий уровень холестерина предотвращает вызванную Аβ генерацию активных форм кислорода и окисление липидов.

Болезнь Альцгеймера связывают не столько с холестерином, сколько с аполипопротеином Е (апоЕ), синтезируемым преимущественно астроцитами. АпоЕ, ключевой белок транспорта липидов, в том числе и холестерина, в центральной нервной системе. Астроциты являются самым многочисленным типом клеток в мозге и основными в сети нейронов.

Известны три изоформы ApoE человека, которые отличаются друг от друга только одним аминокислотным остатком. Наиболее распространён аллель АpoЕ3, тогда как АpoE4 обнаружен только у 15–20% населения и считается фактором риска БА с поздним началом. Вероятность развития БА у индивидов с АpoE4 в 4 - 20 раз выше, чем у носителей аллеля АpoE3.

Вероятнее всего, через это, высокий уровень холестерина, а потому и прирост АпоЕ, может повышать риск болезни вне зависимости от генетической предрасположенности.

 

Низкая концентрация холестерина определяется у большинства больных раком предстательной железы, яичников, больных лейкозами, саркомами, особенно на ранних стадиях заболевания (M.Feinleib, 1981; N.P.Das, 1987) [13, 25], у мужчин при заболевании раком толстого кишечника (F. Dairou, 1984) [25], раком лёгких (R.Hiatt, 1983) [16].

Как показали широкомасштабные эпидемиологические исследования, у мужчин с низкой концентрацией холестерина в крови вероятность умереть от рака различных локализаций возрастает вдвое (A.Schatzkin, 1987) [35]. Некоторые исследователи полагают, что снижение уровня холестерина в крови может быть косвенным маркером рака у мужчин старше 50 лет, особенно если это сочетается с низкой массой тела (P.Siiteri, 1986) [25].

Следовательно, рост злокачественных новообразований большинства локализаций сопровождается снижением содержания холестерина в крови. Чем это можно объяснить?

Основной причиной, по-видимому, является то, что липиды жадно захватываются интенсивно делящимися перерождёнными клетками для построения биомембран. Оказывается, на поверхности раковой клетки находится большое число рецепторов к ЛПНП, которые агрессивно изымают липопротеиды низкой плотности из крови, снабжая содержащимся в них холестерином эти клетки-захватчики. Выявлено 8-кратное увеличение содержания эфиров холестерина в мембранах опухолевых клеток (С.Е.Moutford, 1984) [25]. Опухоль является не только «ловушкой» холестерина в организме, но и сама способна его синтезировать, причём с большей скоростью, чем окружающие нормальные ткани (R.V.Clayman, 1986) [25].

С другой стороны, в основе приобретенного иммунитета лежит процесс «обучения» Т-лимфоцитов распознавать определённые антигены (в том числе и атипичные клетки) и уничтожать их. Клетки, «заражённые» антигеном, распознаются рецепторами Т-лимфоцитов и связываются ими. Причём кластирование происходит именно в рафтовой зоне. Из обеих клеток формируется иммунологический синапс (область плотного контакта).

Имеются доказательства, что участие рафтовой фазы в формировании иммунологического синапса принципиально: изъятие из мембран холестерола или модификация некоторых участвующих в процессе белков, чтобы они теряли сродство к рафтам, приводит к тому, что распознавания антигена не происходит, и иммунитет не образуется.

Рассмотрим ещё одну версию. Речь пойдёт о витамине D₃ (холекальцифероле), который, как известно, синтезируется из холестерина.

В последнее время в большом количестве появляются научные работы, указывающие на протекторную роль холекальциферола от многих видов рака. Из тех, что подтверждены результатами исследований, опубликованных в рецензируемых журналах, можно выделить наиболее часто встречающиеся - рак простаты и молочной железы, рак яичников, легких и поджелудочной железы. Всего 16 типов рака - это то, что подтверждено, но этот список можно расширить на все эпителиальные виды рака [25].

Какие же механизмы задействованы витамином D₃ для борьбы с раковыми клетками?

Как известно, холекальциферол является провитамином. Для превращения в активную гормональную форму холекальциферол сначала должен конвертироваться в печени в 25-гидрокси-холекальциферол (сокращённо 25(OH)D₃, кальцидиол), а затем в почках - в 1,25-дигидрокси-холекальциферол (1,25(OH)2D₃, кальцитриол).

Кальцитриол вместе с кальцием образуют клееподобную субстанцию Е-кадгерин, которая «проклеивает» структуру эпителиальных клеток, что даёт возможность последним удерживать клетки опухоли в определенных границах. Затронутые опухолью органы используют кальцитриол для регенерации повреждённой ткани и инициирует апоптоз раковых клеток.

Здесь прослеживается цепочка: гипохолестеринемия - гиповитаминоз D₃ - рак.

Так что, гипохолестеринемия является маркером или причиной онкологического заболевания?

У мужчин - жителей Лондона, заболевших раком кожи, лёгкого, толстой или прямой кишки, содержание холестерина в крови, взятой менее, чем за 2 года до исследования, было сниженным; но такого различия не выявлялось у больных, у которых диагноз рака был поставлен через 3-11 лет после взятия крови (N.J.Wald, 1989) [44]. Вытекает, уменьшение содержания холестерина в крови не причина, а следствие злокачественного процесса.

Однако опубликованы и другого рода сведения.

Если гипохолестеринемия является маркером онкологического заболевания или рецидива, то при искусственном снижении холестерина мы лишаем онкологов этого важного критерия, усложняя диагностический процесс. А если низкий холестерин не только маркер, а и причина?

Информация к размышлению для сторонников снижения холестерина до минимума.

Холестерин важен для образования серотонина – относящегося к т.н. нейротрансмиттерам, веществам, участвующим в передаче нервных импульсов. Низкие концентрации серотонина связаны с депрессиями. [29, 8]

Сообщается и о связи низких природных уровней холестерина и отрицательными эмоциями, включающими и депрессии. Есть сообщения, что низкий холестерин связан с более высоким уровнем смертей из-за самоубийств, несчастных случаев или из-за насильственных действий, которые могут быть связаны с негативным эмоциональным состоянием. [28]

Известно, что факторами повышенного риска суицида являются: психические заболевания, тяжёлые соматические болезни, алкоголизм, наркомания, подверженность хроническому стрессу.

Появляется все больше данных о взаимосвязи естественно низкого или фармакологически сниженного уровня холестерина в крови и повышенной смертности не только вследствие самоубийств, но и травм и несчастных случаев [11, 48]. Это даёт основания предположить влияние на это отклонений в поведении в сторону агрессивности, импульсивности и депрессии.

На обмен липидов было обращено внимание после нескольких находок при анализе смертности пациентов, принимавших холестеринснижающие препараты в целях снижения риска инфаркта миокарда и мозгового инсульта (M. Zureik et al., 1996) [48].

Проанализирован анамнез 6393 мужчин, в возрасте 43-52, которые имели, по крайней мере, три измерения концентрации холестерина в сыворотке крови. Среди них 32 мужчин совершили самоубийство во время наблюдения. После поправки на возраст и другие факторы, относительный риск суицида у мужчин с низкой средней концентрации холестерина в сыворотке крови менее 4,78 ммоль/л (185 мг/дл) по сравнению с теми, чья средняя концентрация холестерина в сыворотке крови была в пределах 4.78-6.21 ммоль/л (186-240 мг/дл ) вероятность подобного исхода была выше в 3,16 раза.

Мужчины, у которых концентрация сыворотки холестерина снизилась за год более чем на 0,13 ммоль/л (5 мг/дл) имели и относительный риск 2,17, по сравнению с теми, чей холестерин оставался стабильным или уменьшался менее чем на 0,13 ммоль/л за год.

Констатировано, что среди мужчин с низким уровнем холестерина или быстрым его снижением смерть от самоубийства встречается чаще.

Вот ещё несколько подтверждений этому:

Имеются и другие точки зрения:

Цитирую: «Но существенно, что во многих исследованиях не было обнаружено никакой связи между приёмом препаратов, понижающих холестерин (в особенности, со статинами) и депрессиями или с насильственными смертями. Некоторые исследователи отмечают, что лица, у которых холестерин понижен за счёт терапии, или по причине алкоголизма часто имеют в диете недостаток жиров, в частности омега-3 жирных кислот, которые встречаются только в рыбе. Низкие уровни омега-3 жирных кислот связаны с депрессивными и агрессивными состояниями. Фактически, как утверждается в некоторых исследованиях, снижение холестерина с помощью диет, содержащих достаточное количество омега-3 жирной кислоты, понижало количество депрессий» [53].

В некоторых работах действительно отмечается снижения ненасыщенных жирных кислот у людей с депрессивными состояниями. Однако, что является причиной, а что следствием? Через какие механизмы дефицит омега-3 ведёт к депрессии? Ответов на это в данных работах нет [26].

Но даже если эта версия верна, то эфиры холестерина переносят разные жирные кислоты, в том числе и ненасыщенные. Вызывает сомнение, что снижение холестерина ниже нормы не отразиться на доставке к клеткам омега-3 жирных кислот. Поэтому здесь я логике доверяю больше, чем статистике.

Большинство авторов всё же придерживаются того мнения, что изменение уровня холестерина в крови оказывают влияние на поведение и настроение человека, причём риск суицида определённо повышается при низких его показателях. У мужчин с низким природным уровнем холестерина также низкий и серотонин.

Рецептор серотонина-1A является важным нейромедиаторным рецептором, который принадлежит к семейству GPCR и участвует в генерации и модуляции различных когнитивных, поведенческих функций и функций развития.[39, 19, 79]

Мембранный холестерин играет ключевую модуляторную роль в активности связывания G-белка с рецептором серотонина-1А гиппокампа. Активность снижается пропорционально снижению холестерина. [34]

Кроме того, холестерин, по-видимому, играет важную роль в улучшении стабильности рецептора серотонина-1А. Важно отметить, что исследования по моделированию рецепторов показали, что рецептор серотонина-1А более компактен в присутствии плотно связанного холестерина, и такая компактная конформация может способствовать стабильности рецептора.

 

 

Мы закладываем большие проблемы себе на будущее, давая неправильные названия и формулировки нозологическим формам и синдромам. Крайне сложно менять устоявшиеся представления людей, даже если они неверны. Это касается и терминологии. В научных работах термины часто не соответствуют тем смысловым представлениям, которые в них исследователи заложили изначально.

Сделаем дословные переводы некоторых терминов с общепринятым смысловым толкованием.

Атеросклероз [греч. Αθερος (кашица) + σκληρος (твёрдый)] — хроническое заболевание артерий эластического и мышечно-эластического типа, сопровождающееся отложением холестерина и некоторых фракций липопротеидов в просвете сосудов. Отложения формируются в виде атероматозных бляшек. Последующее разрастание в них соединительной ткани (склероз), и кальциноз стенки сосуда приводят к деформации и сужению просвета вплоть до обтурации (закупорки сосуда).

Артериосклероз - другая форма склеротических поражений артерий, для которой характерны замещение эластичной и гладкомышечной ткани фиброзной, диффузность поражения (отсутствие бляшек) сосудов. Характеризуется снижением растяжимости и эластичности стенки сосуда.

Атероматоз – это ещё один термин, используемый некоторыми авторами в теме липидно-холестеринового влияния на артерии. По их мнению, устоявшиеся термины «атеросклероз» и «атероматоз» реально отражают два разных по этиологии и единых в патогенезе нарушения метаболизма ЖК. Основным отличием атероматоза от атеросклероза заключается в том, что атероматозные массы формируются пассивным отложением липидов в результате нарушения метаболизма жирных кислот и накопления их излишков в крови. В то время атеросклероз связывают с агрессивным проникновением в интиму модифицированных ЛПНП.

Ещё раз хочу коснуться темы корректности применения терминов. Атероматоз (атерома) – термин, давно используемый онкологами, как название доброкачественных инкапсулированных липидных опухолей, имеющих различную локализацию. И их этиопатогенез существенно отличен от атероматоза артерий. Корректно ли использовать один и тот же термин при различных процессах?

Термин «атеросклероз» предложен лишь с одной целью: «застолбить» липидно-холестериновую теорию склерозирования артерий. И это работает! Крайне сложно выскочить из этой колеи. Хотя даже сторонники «холестериновой» теории не могут отрицать, что «фундаментом» для атеросклероза служит артериосклероз, т.е. повреждение интимы и медиа стенки сосуда.

Прежде чем окончательно перейти к рассмотрению объявленной темы хочу коснуться ещё одного отвлечённого вопроса. Наряду с цитированием многочисленных авторов и публикаций, мною будут высказываться и собственные взгляды на те или иные вопросы. Я не собираюсь навязывать собственные мысли, как единственно правильные. Никто не владеет истинной в последней инстанции.

А делается лишь с одной целью: посмотреть на проблему сторонним взглядом, усомниться и попытаться понять, что вызывает эти сомнения. Движение по наезженной колее может завести в тупик. И чтобы понять это как можно раньше, необходимо выбраться из неё и сделать хотя бы шаг по собственной тропинке на пути к истине.

Итак, возвращаемся к рассмотрению главного вопроса.

 

Научные взгляды на этио-патогенез атеросклероза

 

 

Заболевание артерий, напоминающих по своей морфологической структуре атеросклеротические изменения, известно медикам очень давно и описано во многих трактатах, однако Ф. Марчанд выделил атеросклероз в качестве самостоятельной нозологической формы лишь в 1904 году.

 

Этой точки зрения Аничков Н.А. придерживался до конца своих дней. Взгляды академика АН и АМН СССР Аничкова Николая Николаевича (1885—1964) на этиологию и патогенез атеросклероза подробно изложены в 1953 году в докладе «Современное состояние проблемы атеросклероза» [49, 64].

По утверждению докладчика, «...атеросклеротический процесс начинается всегда с отложения липоидных веществ во внутренней оболочке артерий, причём в смеси жировых веществ всегда в резко преобладающем количестве содержится холестерин и его эстеры. Никаких других закономерно встречающихся изменений артерий, которые бы предшествовали отложению липидов, морфологически определить не удаётся...». И далее «...липоидные вещества откладываются в основном веществе, адсорбируясь частью также на волокнистых структурах артерий», т. е. проникают «по путям нормального питания их внутренней оболочки, непосредственно из просвета». «Все дальнейшие изменения носят вторичный реактивный характер и сводятся к накоплению клеток, фагоцитирующих жировые вещества, и к развитию плотной соединительной ткани по окружности липидных отложений, с образованием типичных атеросклеротических бляшек».

Таким образом, атеросклероз был охарактеризован «как одно из проявлений распространённой во всем организме системной липоидной инфильтрации плотных фиброзно-эластических структур на почве нарушений липидного обмена».

Большое место в докладе было уделено обратному развитию атеросклеротических изменений. Подчёркивалось, «...что липидные отложения в артериях могут подвергаться обратному развитию-рассасыванию». Причём процесс рассасывания отложений холестерина из стенок артерий имел экспериментальное подтверждение: «После прекращения введения холестерина с пищей атеросклеротические изменения перестают прогрессировать и претерпевают обратное развитие».

Печально, что базирующаяся на весьма сомнительной доказательной базе «холестериновая теория» завладела умами не только многих учёных и врачей практиков, но и мировой общественности. Она продолжает доминировать и сейчас.

В чём парадокс такой жизнеспособности? Мне кажется, что многие хотели бы иметь простой ответ на крайне сложный вопрос. И они его получили. Но к счастью оказалось и много сомневающихся, поскольку понимали, что простых ответов на такие вопросы просто не существует.

И всё-таки, как бы мы не относились к „инфильтративной“ теорией формирования атеросклероза, мы должны быть благодарны авторам за то, что они положили начало дискуссии по данному вопросу в мировом научном сообществе. Накоплен колоссальный научный материал, который следует внимательно изучить, систематизировать и сопоставить.

Моё неприятие к «инфильтративно-липидной теории» атеросклероза проявилось почти сразу, можно сказать, на интуитивном уровне. Я не принимаю чьих-либо точек зрения, если они не базируются на убедительной логике и целесообразности. Как можно поверить в то, что весьма полезные органические соединения, вложенные в человека от рождения, вдруг начинают проявлять к нему необъяснимую агрессию. «Любое преступление» всегда базируется на какой-то мотивации.

Да, избыточное содержание липидов и холестерина сказывается на состоянии здоровья, но не через агрессию к нему, а ухудшение реологических свойств крови, прежде всего в системе микроциркуляции. Относительное содержание холестерина и ЛПНП в атеросклеротических бляшках в сравнении с общим количеством в организме ничтожно мало. Из этого вытекает, что связь атеросклероза с приростом данных органических соединений в организме, мягко говоря, сомнительна.

Эксперимент, на котором базируется предложенная теория, не ведёт к указанным выводам, а может лишь послужить сюжетом для анекдотов.

Анекдот по теме: Диссертанты провели эксперимент над тараканами. При постукивании по столу, на котором те находились, тараканы убегали. Но когда им оторвали лапки, они перестали убегать. Были сделаны серьёзные выводы, что центры страха у тараканов находятся в лапках.

Итак, травоядным кроликам примешивали в пищу холестерин, к которому у кроликов отсутствовали адаптационные механизмы переваривания, усвоения и детоксикации.

Чтобы некорректность проводимых экспериментов стала более понятно, расскажу это от имени кроликов. Допустим, «учёные кролики» решили бы провести эксперимент над людьми, скармливая им кроличью пищу: одуванчики, ветки акации и остальное в том же роде. Естественно, люди протянули бы недолго, поскольку у них нет адаптационных механизмов (энзимов, ферментов) для переваривания данной пищи. Смерть наступила бы не только от голода, но и различных болезней, в том числе и атеросклероза.

Эта чёрная шутка не столь смешна, как печальна. Такие эксперименты действительно проводились, только не кроликами, а нѐлюдьми сталинского режима и нацистами. Но об этом несколько ниже.

Здесь же хочу коснуться темы стресса. У нас чересчур упрощённое понимание стресса. Дальше «цепочки Селье» оно, как правило, не идёт. Однако, стресс – это состояние, когда человеческий организм попадает в жизненную ситуацию, в которой его адаптационных возможностей оказывается недостаточно, или вовсе не заложено изначально, для нормального функционирования. Возникает необходимость включения дополнительных более высоко энерго- и ресурсозатратных механизмов компенсации. И если их тоже окажется недостаточно, то может наступить болезнь. Более подробно тема стресса раскрыта в моей статье.

Итак, бедные животные погибли, прежде всего, от «зашлакованности» сосудистой системы, хотя развитие различных болезней от алиментарного стресса тоже не исключено.

И моя точка зрения по данному эксперименту далеко не единственна. Приведу ещё одну, известного учёного И. В. Давыдовского, который концепцию гиперхолестериновой природы атеросклероза Н. И. Аничкова не разделял. Он писал: «Итак, концепция патогенеза атеросклероза человека, основанная на искусственной, как бы метафизиологической модели алиментарного холестеринового отравления кроликов, должна быть отвергнута...» [56, 64].

 

Выглядит странным, что никто не задал банального вопроса: «Что солдат перекармливали холестериновой диетой?» Да нет, проблемы лежали всё в той же плоскости стресса, только не алиментарного, а психоэмоционального и гемодинамического на фоне чрезмерной физической и эмоциональной нагрузки.

После опубликования этих материалов в США начался «холестериновый бум». В 1988 году была создана общенациональная программа США по борьбе с атеросклерозом. Нельзя сказать однозначно, что эта программа оказалась бесполезной. Да нет, она принесла большую пользу американской нации, поскольку пропаганда здорового образа жизни и нормального рационального питания не может быть вредной. Уровень здоровья вырос, да и продолжительность жизни подросла. Но радикального прорыва в борьбе с атеросклерозом не наступило.

Фармацевтические фирмы нажили баснословные барыши, а изучение проблем атеросклероза существенно затормозилось.

 

Что же касается предложенной автором концепции патогенеза атеросклероза, то ничего революционного она не внесла, хотя некоторые мысли привлекают к себе внимание и могут найти практическое применение. Ниже изложу основные стержневые моменты.

В процессе филогенеза сформировались два типа переноса липидов в живом организме - «травоядный» и «плотоядный».

У плотоядных животных МЖК (моноеновые ЖК) + НЖК (насыщенные ЖК) + ННЖК (ненасыщенные ЖК) поглощаются клетками путем апоВ-100-эндоцитоза. ПНЖК (полиненасыщенные ЖК) же к клеткам приносят ЛПВП, и они поглощают их путем иного апоЕ/А-I-эндоцитоза. Поглощение полиненасыщенных жирных кислот идёт через отдельный рецептор, т.е. параллельно с другими жирными кислотами ( ЖК ).

В крови травоядных животных одни ЛПНП переносят к клеткам МЖК + НЖК + ННЖК в форме ТАГ, другие - ПНЖК в форме поли-ЭХС. Все жирные кислоты поглощаются клетками путем апоВ-100-эндоцитоза. Поскольку все ЖК используют один и тот же рецептор, то в данной ситуации прослеживается последовательное поглощение всех жирных кислот (конкуренция за рецептор).

Если травоядные животные начнут употреблять мясную пищу, содержащую большое количество насыщенной пальмитиновой кислоты, то это может привести к дефициту свободных апоВ-100-рецепторов для полиненасыщенных жирных кислот, уменьшая их биодоступность для клеток. У плотоядных такое невозможно из-за параллельных путей поглощения липидов.

Если уменьшается биодоступность для липопротеидов, переносящих пальмитиновую кислоту, то возрастает их концентрация в кровеносном русле.

По мнению авторов данной версии:

Автор относит людей современного типа к изначально «травоядным», приводя ряд параллелей и анатомо-физиологических доказательств (собственное мнение по этому и другим вызывающим сомнение суждениям автора я проведу ниже).

Усвоение жирных кислот животного происхождения в организме человека имеет свою специфику. Как известно, триглицерины (ТАГ) состоят из глицерина и присоединённых к нему трёх насыщенных и мононенасыщенных жирных кислот. В зависимости от того, какая ЖК этерифицирована во 2-й (средней) позиции трехатомного спирта глицерина, ТАГ делят на пальмитиновые, олеиновые, стеариновые, линолевые и линоленовые. Это принято в связи с тем, что в этой позиции ЖК не может гидролизоваться внеклеточной липазой. В живом организме пальмитиновые и олеиновые ТАГ занимают более 80% от всего их количества.

В гепатоцитах апоВ-100 раздельно структурирует ТАГ в пальмитиновые, олеиновые, линолевые и линоленовые ЛПОНП.

В нормальных условиях в крови ни олеиновые, ни пальмитиновые ЛПОНП в одноименные ЛПНП не превращаются. Они формируют апоЕ/В-100-лиганд, а зависимые от инсулина клетки поглощают их, связывая своими рецепторами,

В ЛПНП физиологично превращаются только линолевые и линоленовые ЛПОНП. Осуществляется это при посредничестве БППЭХС путём перехода полиненасыщенных жирных кислот в форме поли-ЭХС из ЛПВП в ЛПОНП.

Основу патогенеза атеросклероза и атероматоза (по мнению автора) составляют: поедание большого количества мясной пищи, высокое содержание в ней пальмитиновой насыщенной жирной кислоты, в крови - избыток пальмитиновых ТАГ и ЛПОНП. а также холестерина, и ещё алиментарный дефицит ω-6 и ω-3 полиненасыщенных жирных кислот.

Он объясняет это тем, что олеиновые, пальмитиновые, линолевые и линоленовые ЛПОНП, которые гепатоциты секретируют в кровоток, в подобных условиях лиганд не выставляют. Все ЛПОНП функционально перегружены ТАГ; это и препятствует формированию активного положения апоЕ/В-100-лиганда.

При высоком содержании в пище холестерина (ХС) и пальмитиновой насыщенной жирной кислоты перенасыщенный холестерином монослой полярных липидов (фосфатидилхолин + ХС), покрывающий в ЛПОНП триглицерины, блокирует их биодоступность для гидролиза липазой. Резуль­татом нарушения липолиза становится непринятие апоВ-100 специфичной конформации и невыставление на поверхность пальмитиновых ЛПОНП апоЕ/В-100-лиганда.

В секретируемых гепатоцитами пальмитиновых ЛПОНП гидролиз одноимённых ТАГ происходит замедленно, и накапливается их избыток. В крови начинают циркулировать безлигандные пальмитиновые ЛПОНП, медленно превращающиеся в пальмитиновые ЛПНП. Формируется фракция пальмитиновых ЛПОНП → ЛПНП [14]. Безлигандными в крови могут стать и олеиновые ЛПОНП.

Доминирующая безлигандная фракция пальмитиновых ЛПОНП → ЛПНП перекрывает биодоступность к АпоВ-100-эндоцитозу линолевых и линоленовых ЛПНП, основных переносчиков ПНЖК. Создаётся дефицит полиеновых кислот в эндотелии. Это нарушает синтез клеточных медиаторов - эйкозаноидов. В гладкомышечной клетке сосудистой стенки через простациклин-1 спазмирующие эффекты преобладают над делятирующими. Тромбоксан-1, вместо ингибирования, активирует агрегацию тромбоцитов, способствуя образованию тромбов. Лейкотриены-I афизиологично активиру­ют биологическую реакцию воспаления. Так, по мнению автора, инициируется атеросклеротический процесс.

В плазматической мембране в рафтовых зонах необходимо участие аминофосфолипидов. Рафтовые платформы в биомембранах являются кратковременными динамичными структурами, постоянно образующимися под конкретные задачи данного момента. На уровне мембраны клетка реагирует открытием или закрытием каналов для пропускания некоторых молекул и ионов. Как показывают последние исследования, каналы для прохождения мембранных белков идут через рафтовые зоны мембраны, когда те переходят из «твёрдой» в «жидкую» фазу. При участии фосфолипидов, которые в процессе ресинтеза могут переходить из насыщенных в ненасыщенные, меняя тугоплавкость, структура мембранных рафт изменяется по фазам от «твёрдого» до «жидкого» состояния и наоборот. Это позволяет менять проницаемость в клетку для тех или иных ингредиентов. Дефицит в клетке ННЖК или ПНЖК, нарушает эту защитную функцию клетки.

Удаление из сосудистого русла катаболитов малой молекулярной массы (<70 кДа, массы альбумина) реализуется путём экскреции. Для циркулирующего в крови эндогенного биологического «мусора» большой молекулярной массы (>70 кДа), к которой относится и фракция пальмитиновых ЛПОНП → ЛПНП, организм выбрал иной механизм утилизации. По мнению автора, поскольку пальмитиновые ЛПОНП → ЛПНП являются чужеродными раздражителями (флогогенами), то их утилизация может быть осуществлена внутри организма через биологическую реакцию воспаления.

Реализуют биологическую реакцию воспаления в основном клетки рыхлой соединительной ткани через активный фагоцитоз эндотелия, оседлые региональные макрофаги, специализированные макрофаги Купфера в печени и моноциты → макрофаги крови. В физиологических условиях перечисленные макрофаги часто реализуют эти функции в тканях при апоптозе клеток с целью утилизации эндогенных флогогенов в виде «телец апоптоза» (обломков).

По мнению автора, интима артерий эластического типа служит местом сбора и утилизации эндогенных флогогенов, а клетки эндотелия, реализуя биологическую реакцию трансцитоза, выводят их из кровеносного русла в матрикс. Здесь флогогены утилизируются оседлыми региональными макрофагами.

Прежде чем вывести из кровотока безлигандные пальмитиновые ЛПОНП → ЛПНП, их подвергают окислительному стрессу активными формами кислорода, запускаемыми нейтрофилами, в результате чего они приобретают антигенные свойства.

Клетки Купфера (оседлые макрофаги в печени), также могут связывать и поглощать пальмитиновые ЛПОНП → ЛПНП, но в значительно меньшей степени, чем интима артерий.

Оседлые макрофаги могут синтезировать и секретировать гуморальные медиаторы - хемоаттрактанты, которые стимулируют вхождение из сосудистого русла в интиму моноцитов. Последние превращаются в макрофаги, утилизирующие безлигандные пальмитиновые ЛПОНП → ЛПНП. Но они по сравнению с оседлыми фагоцитами имеют меньше специфических функций, в частности, они не могут гидролизовать поли-ЭХС и освободить ПНЖК. Сформировавшиеся пенистые клетки (лаброциты) наполнены главным образом поли-ЭХС; гибель их по типу некроза и формирует поражение интимы по типу атероматоза и атеротромбоза.

Для справки: Хемоаттрактанты - химические вещества, которые после соединения со специальными рецепторами лейкоцитов и мононуклеаров вызывают их подвижность по градиенту концентрации.

Что настораживает, так это то, что многие утверждения не опираются на серьёзную доказательную базу.

 

1-е утверждение. Филогенетически - изначально человек травоядное существо.

Филогенез рассматривает эволюцию в качестве процесса, в котором генетическая линия - организмы от предка к потомкам - разветвляется во времени, и её отдельные ветви могут исчезать в результате вымирания или приобретать те или иные изменения, сохраняя «стержневой» генетический код.

Из этого следует, что наиболее устойчивыми, неизменными для каждого вида являются свойства, которые несут в себе основные доминирующие признаки того или иного вида. Весьма сомнительно, что образ питания включён в эту группу.

Человечество пережило много катаклизмов и на пути своего развития «хранить верность» травоядности было равносильно смерти. В процессе выживания и расселения по планете люди стали существенно отличаться и по внешнему облику, и цвету кожи. Я не говорю уже об образе жизни и питания. Сравните людей Крайнего Севера с теми, кто живёт в тропиках.

В вопросах питания и выживания, мне кажется, более корректно использовать принципы адаптации к изменившимся условиям среды обитания. Здесь работают законы естественного отбора Дарвина. В процессе эволюции наверняка выжили люди, у которых проявились и развились адаптационные механизмы к той же «новой» пище.

Доказательная база сходства анатомии внутренних органов человека с травоядными тоже вызывает большие сомнения. Не следует забывать о большом количестве видов, использующих для своего питания как растительную, так и животную пищу. Анатомы указывают на большое сходство человеческих внутренних органов со свиными, которые, как известно, всеядные.

Человек, с моей точки зрения, на протяжении многих поколений всеядное животное и наработал достаточный запас адаптационных механизмов к переменам пищи. Пожалуй, по образу питания более убедительно звучала бы версия о двух типах людей: с преобладанием травоядности или плотоядности.

Люди «травоядного типа», если такие действительно есть, должны быть отнесены в группу риска, поскольку они более подвержены заболеванию атеросклерозом. У данного типа людей избыточное содержание в пище пальмитиновой насыщенной жирной кислоты уменьшает биодоступность ПНЖК для клеток. Поскольку полиненасыщенные жирные кислоты принимают самое активное участие в защитно-регуляторной функции эндотелия, то их дефицит может вести к дисфункции эндотелия. Это может проявиться тем, что они станут пропускать флогогены в интиму стенки сосуда, тем самым инициируя атеросклероз.

Принципы отбора данного типа людей разработать несложно.

 

2-е утверждение. При высоком содержании в пище пальмитиновой кислоты и холестерина (ХС) монослой полярных липидов, покрывающий в ЛПОНП триглицерины (ТАГ), перенасыщен ХС. Это блокирует биодоступность ТАГ для гидролиза липазой. В результате чего, все ЛПОНП функционально перегружены ТАГ; это и препятствует формированию активного положения апоЕ/В-100-лиганда.

За многие годы работы с компьютером я перенял у него несколько правил. Он не принимает и не берёт в разработку неконкретные определения, такие как «чуть-чуть», «возможно», «немного» и т.д. А как человек? Он их воспринимает, но каждый понимает по своему, используя ассоциации, взятые из памяти прошлого опыта. Поэтому, между тем, что хотел сказать автор, и тем, как это понял читатель, может быть существенная разница.

Особенно неприемлемы неконкретные определения в науке. Если подобные выражения встречаются в какой-либо научной статье, то складывается впечатление, что автор или этого не понимает, или ему просто нечего сказать.

«Высокое содержание в пище» - это сколько? А что такое «перенасыщение»? А «функциональная перегрузка ТАГ»? Такие определения приемлемы для средневековых схоластиков: «Где кончается палочка и начинается палка».

Колебания жирных кислот и холестерина даже на протяжении суток существенно в зависимости от привычки приёма пищи.

Но не это настораживает. Складывается впечатление, что в организме на уровне клеток и химических соединений царит полный хаос, каждая ЛПОНП может вбирать в себя холестерина и пальмитиновой кислоты, сколько сочтёт нужным. Это что неуправляемый процесс? Полная автономия? Или все процессы текут по строго установленным правилам, подконтрольны «вышестоящим» регуляторным органам? Если подобные проблемы и возникают, то искать их надо в связи с выходом химического соединения из под контроля.

Я допускаю, что колебания насыщения допустимы, но в рамках нормы, т.е. до того уровня, при котором молекула способна нормально функционировать. Если же она утрачивает свои функциональные возможности, то становиться балластом, «атипичной» для организма и может нанести ему вред.

 

3-е утверждение. Для циркулирующего в крови эндогенного биологического «мусора» большой молекулярной массы (>70 кДа), к которой относится и фракция пальмитиновых ЛПОНП → ЛПНП, в организме отсутствуют физиологические механизмы утилизации.

В человеческом организме постоянно текут процессы по замене отживших клеток и химических соединений новыми. В процессе митоза образуются миллионы и миллионы различных клеток по строго установленным «проектам». Наверняка, среди них появляются и «бракованные», «атипичные» клетки. Все они подлежат выбраковке и утилизации.

Не могу поверить, что в организме не наработаны механизмы по расщеплению и выведению крупных химические соединения. Такие механизмы есть и их выполняют определённые органы и системы. Ограничусь только примерами.

Фагоцитоз «атипичных клеток» осуществляется постоянно во всём организме. Они подвергаются уничтожению цитокинами, такими как фактор-некроза-опухоли-альфа (TNF-a).

Наряду с ненасыщенными жирными кислотами человек употребляет, переваривает, всасывает большое количество насыщенных жирных кислот животного происхождения (в том числе и пальмитиновую). Они депонируются в жировой клетчатке, куда их доставляют те же ЛПОНП в виде триацилглицеридов. При необходимости они окисляются и распадаются с выделением воды и энергии. Значит, в организме есть механизмы по расщеплению насыщенных жирных кислот и при необходимости они вполне вероятно могут быть использованы в других точках приложения.

В организме имеются механизмы не только по расщеплению, но и утилизации невостребованных химических соединений, «обломков» погибшей в процессе апоптоза ткани. Те же клетки Купфера.

Остаточные ЛПОНП эвакуируются в печень и подвергаются дальнейшему гидролизу под действием печёночной липазы, превращаясь в липопротеины низкой плотности (ЛПНП). В печени имеются рецепторы LXR, которые имеют высокое сродство к ЛПНП и прочно связывают их. Основная функция LXR - обратный транспорт холестерина в печень и вывод его с желчью. Полученные на сегодняшний день результаты подтверждают мнение о том, что рецепторы печени активируют распознавание и поглощение холестерина, жирных кислот, триглицеридов и фосфолипидов.

И наконец, ещё одно доказательство некорректности данного утверждения. Оно базируется на банальных расчётах и логике. Допустим, что в организме отсутствуют механизмы по утилизации подобных «бракованных» ЛПОНП.

Проведём банальные расчёты. Человек на протяжении 70 лет ежедневно питается три раза на день и как минимум 1 раз употребляет животную пищу (70*365*1). Даже если он будет съедать 50 граммов мясных продуктов, то за всю жизнь это составит более 1 тонны. Не думаю, что найдутся такие оптимисты, которые поверят, что в этой массе не содержалось пальмитиновой кислоты. Но на этом расчёты не заканчиваются. Умножьте это на количество молекул белкового, углеводного, жирового состава. Даже по самой «невероятной» теории вероятности количество «бракованных» химических соединений будет значиться множеством нулей после единицы. Иными словами, если в организме не будет механизмов по их утилизации, то он просто погибнет от «зашлакованности».

По мировой статистике, всего лишь 11% населения Земли является вегетарианцами. Если версия автора была бы верна, то большая часть человеческого рода вымерла бы от пандемии атеросклероза в самом раннем возрасте.

 

4-е утверждение. Утилизация пальмитиновых ЛПОНП → ЛПНП может быть осуществлена внутри организма через биологическую реакцию воспаления. По мнению автора, интима артерий эластического типа служит местом сбора и утилизации эндогенных флогогенов, а клетки эндотелия, реализуя биологическую реакцию трансцитоза, выводят их из кровеносного русла в матрикс. Здесь флогогены утилизируются оседлыми региональными макрофагами.

Воспаление - это вынужденная ответная реакция ткани на своё повреждение. Основная задача всех тканей организма предотвратить это повреждение, защитить себя от него. Неповреждённый эндотелий обладает достаточно развитыми защитными силами, в том числе и пристеночным фагоцитозом. Поэтому проникнуть через него в стенку весьма проблематично. Автор объявляет, что клетки эндотелия реализуют биологическую реакцию трансцитоза. Получается, что здоровый эндотелий вполне физиологично пропускает данный флогоген в матрикс, чтобы вызвать воспаление!?

Автор утверждает, что оседлые региональные макрофаги имеют больше специфических функций в сравнении с вновь сформировавшимися фагоцитами, поэтому более приемлемы для утилизации модифицированных ЛПОНП. А доказательства? Ведь фагоциты быстро «обучаются», а формирование атеросклероза - процесс очень длительный.

 

При всём уважении к автору, он так и не смог выскочить из колеи, проложенной Аничковым. Если и произошли изменения, то только в переходе количественных категорий в качественные. К сожалению, данная концепция отталкивается всего лишь от одной версии о вредоносности пальмитиновой кислоты для человеческого организма. Все остальные мысли вокруг этого стержневого момента выглядят искусственно привязанными. По сравнению с инфильтративной теорией Аничкова она не сделала существенного прорыва в понимании патогенеза атеросклероза. Всё те же «плохие» липиды, правильное и неправильное питание, статины.

 

 

Вопреки широко распространённому мнению, новый обзор исследований последних пятидесяти лет, сделанный международной группой врачей и опубликованный в Expert Review of Clinical Pharmacology [33], бросает вызов полувековой уверенности в том, что «плохой холестерин» (липопротеины низкой плотности, ЛПНП) вызывает сердечно-сосудистые заболевания. Кардиологи из США, Швеции, Великобритании, Италии, Ирландии, Франции, Японии и других стран (всего 17) не обнаружили никаких доказательств связи между высоким уровнем общего или «плохого» холестерина и сердечно-сосудистыми заболеваниями, проанализировав данные 1,3 миллиона пациентов. Они заявили: это представление основано на «вводящей в заблуждение статистике, исключении неудачных испытаний и игнорировании многочисленных противоречивых наблюдений». [Иными словами – подтасовке фактов (добавление моё)].

 

 

 

 

Чешский профессор медицины Ф. Блага с 1940 года и до конца войны был узником концентрационного лагеря Дахау. С 1941 года был назначен гитлеровцами производить вскрытия трупов всех умерших в «больничном блоке» (всего более 10 000 аутопсий). Приведу несколько выдержек из его работы «О патогенезе артериосклероза» [53, 64].

Питание в лагере содержало от 1000 калорий в начале войны до 600 калорий к её концу (кормовая брюква, морковный суп и кусочек чёрного хлеба). Но самое страшное заключалось не в калорийности, а в несбалансированности питания. Дефицит белков, жирных кислот, витаминов, микроэлементов и др.

«Клинически гипопротеинемия на почве пониженного питания выражалась двумя процессами: преждевременное и прогрессирующее старение и атеросклероз, которые приводили к прогрессирующей хронической астении».

«Внешние признаки „голодной болезни“ проявлялись в виде явной редукции мозговой деятельности... В лагере существовал комплекс тяжёлых нервно-психических травм (синдром концентрационного лагеря)».

«Гораздо быстрее прогрессировала атрофия внутренних органов, что выражалось в постепенном снижении их функций».

«Развивалась постепенно ахилия или неспособность желудочной и кишечной слизистой оболочки ассимилировать пищу вследствие атрофии».

«Функция печени также понижалась до минимума вплоть до невозможности создавать альбумин из фитопротеидов. Печень уменьшалась до 1/5 первоначального веса. Микроскопически в печени обнаруживалась выраженная жировая инфильтрация с внутриклеточным отёком...»

«Во всех случаях были поражены и железы внутренней секреции».

«В конечной стадии болезни люди представляли собой скелеты, обтянутые серой высохшей кожей, с резко атрофированными мышцами... Смерть наступала от печёночной либо гликемической комы, если не возникал раньше, как это наблюдалось в большинстве случаев сердечно-сосудистый коллапс при самой незначительной нагрузке».

«Сердца трупов с пониженным питанием были резко атрофичны, как и поперечнополосатая мускулатура... Атрофия сердечной мускулатуры у большинства сочеталась со значительным понижением артериального давления, особенно диастолического. Сердечная мышца была хрупкой, как бы варёной («бурая атрофия»). У подавляющего большинства трупов макроскопически и гистологически определялся атеросклероз. Это являлось парадоксальным и противоречило тому, что до сих пор говорилось о происхождении артериосклероза. Прежде всего, надо указать, что распространённый атеросклероз обнаруживался даже у молодых людей. Атеросклероз мы находили даже у лиц в возрасте 17–30 лет с выраженной липоидной инфильтрацией внутренней оболочки больших сосудов. С отёком наружной оболочки и субинтимальной соединительной ткани».

Далее Ф. Блага отмечает: «При вскрытии трупов людей, которые в течение нескольких лет имели половину своего первоначального веса, были выявлены особенно далеко зашедшие склеротические изменения в сосудах в виде отложений в интиме, так и в виде обызвествления. Максимум этих изменений определялся в эндокарде и на клапанах сердца, в венечных сосудах, во всей аорте вплоть до её разветвления, а иногда в бедренных артериях. Максимум изменений обычно отмечался в аорте, причём они выявлялись не только в дуге, но в восходящей и нисходящей части. Склеротические обызвествленные бляшки с очагами некроза часто поражали подключичные и сонные артерии, так же как сосуды брюшной полости и нижних конечностей».

«Наиболее важен вопрос, откуда бралось такое количество холестерола в стенках сосудов. Кое-что нам может подсказать регулярно встречающаяся массивная жировая инфильтрация печени... Следует еще раз подчеркнуть, что мы наблюдали этот процесс в трупах резко истощённых людей весом всего около 30 кг. О возможностях эндогенного транспорта холестерина свидетельствовали также обширные кальцификации во всех фиброзных спайках в перикарде или вокруг селезёнки и печени, причём панцирное сердце встречалось относительно часто. Столь же часто встречалась общая декальцификация скелета, когда можно было даже длинные кости или череп легко резать ножом или ножницами».

«На основании изложенного нужно сделать вывод, что не следует упрощать вопрос патогенеза артериосклероза, а, следовательно, и его лечения и сводить до рамок борьбы с ожирением и ограничением поступления холестерина в организм, т.е. профилактику этого заболевания ограничивать исключительно вопросами диеты».

Над дверями многих патологоанатомических отделений висит лозунг: "Hic locus ubi mortui docent vivos" («Это место, где мёртвые учат живых»). Несмотря на ужас произошедшего, мы не должны отказываться от этой информации. Чему же научили нас мёртвые?

Все эти люди пережили не только тяжёлый психоэмоциональный, но и алиментарный стресс. Постоянный дефицит необходимых органических компонентов привёл к полному истощению «резерва безопасности» (адаптационных возможностей). Компенсация заключалась в использовании внутренних ресурсов для ресинтеза жизненно необходимых соединений, среди которых, хочу особо отметить, оказались некоторые липиды и холестерин.

То, что описано выше, является по сути самоперевариванием внутренних органов. Тяжёлый алиментарный стресс привёл к тяжелейшей алиментарной дистрофии, осложнённой многочисленными болезнями, в том числе и атеросклерозом.

 

Чтобы завершить эту часть раздела, ещё раз повторю вопрос, который интересует практикующих врачей: почему атеросклероз развивается у лиц с нормальным содержанием холестерина в крови, а нередко и при низком? [4]

И подобных вопросов напрашивается слишком много. Пока мы не сможем дать им достаточно приемлемых объяснений, то не приблизимся к правильному пониманию этиопатогенеза атеросклероза ни на шаг. Итак, какие же это вопросы?

 

Они связаны с определённой избирательностью атеросклеротического процесса . Атеросклероз имеет свои предпочтения и приоритеты при выборе своей «жертвы». Мы должны понять особенности органов и локальных зон, которые выбирает данная болезнь. Этому и посвятим следующую часть работы.

 

Изнутри стенка сосуда покрыта эндотелием, который состоит из непрерывного монослоя эпителиальных клеток, отделяющих кровоток от более глубоких слоев сосудистой стенки. Эндотелий имеет гладкую поверхность, обеспечиваемую покрывающим его слоем гликокаликса. Гликокаликс представляет собой молекулярное «сито» (олигосахариды, полисахариды, гликопротеины и гликолипиды), пропускающее или не пропускающее молекулы, в зависимости от их величины, заряда и других параметров. Толщина гликокаликса равна приблизительно 15-40 нм на боковой поверхности эндотелия, 50-100 нм - на апикальной.

 

 

Стенку сосуда условно делят на три слоя.

Интима - самая тонкая часть сосуда, состоящая из эндотелия и субэндотелия.

Клетки эндотелия имеют многоугольную, овальную или веретенообразную форму с круглыми или овальными ядрами. Эндотелий имеет фундаментальное значение в регулировании сосудистого тонуса и поддержании структуры сосудистой стенки.

Он осуществляют не только барьерную функцию, выполняя избирательную проницаемость различных веществ, но и очень важную защитную задачу. При проникновении в ткань сосудистой стенки повреждающих агентов и чужеродных соединений эндотелий запускает активный фагоцитоз и воспалительную реакцию.

Неповреждённый эндотелий подавляет рост гладкомышечных клеток и прокоагулянтную активность крови. Имея одинаковый заряд с клеточными элементами крови, он отталкивает их и не позволяет агрегировать на стенке сосуда.

Эндотелий обладает способностью воспринимать информацию из протекающей крови. На поверхности эндотелиальных клеток расположены многочисленные рецепторы, прежде всего, к различным химическим соединениям крови: адреналину, ангиотензину-II, ангиотензиногену, ренину, гистамину, серотонину, брадикинину, плазмину, аденозинтрифосфату, ацетилхолину и др.

Клетки эндотелия секретируют более 20 биологически активных веществ (медиаторов):

Субэндотелиальный слой преимущественно образован эластическими волокнами и малодифференцированными клетками звездчатой формы (астроцитами). В сосудах больших размеров эластической ткани значительно больше, чем в артериолах. В артериях диаметром менее 2 мм субэндотелиальный слой представлен тонкой извитой пластинкой эластической ткани, так называемой внутренней эластической мембраной, и одним слоем звездчатых клеток.

В медиа располагаются преимущественно гладкомышечные волокна (клетки). Таких волокон особенно много в сосудах мышечного типа — конечных мелких артериях и артериолах. При их сокращении происходит увеличение тонуса сосудистой стенки, уменьшение просвета сосудов и кровотока в более дистально расположенных сосудах.

Экстерна сосудистой стенки содержит преимущественно коллагеновые волокна и жировые клетки. Коллагеновые волокна увеличивают сопротивление стенки артериальных сосудов к действию высокого давления крови и предохраняют их от чрезмерного растяжения и разрыва.

В крупных артериях на долю эластина и коллагена приходится около 50% сухого веса. В аорте и крупных артериях соотношение между эластином и коллагеном примерно равно 1,5:1, в то время как для мелких артерий и артериол этот показатель близок к 0,5:1, а для вен уменьшается до 0,3:1. Содержание гладких мышц в стенке грудной аорты составляет 25% сухого веса, а в мельчайших артериях и артериолах оно достигает 60%. Структура вен в принципе аналогична структуре артерий, но более тонкие стенки содержат меньше эластина.

Иными словами, разница состоит только в количественном соотношении эластина, коллагена и гладкомышечных клеток. Модуль упругости для артерий большого круга кровообращения увеличивается к периферии, т.е. периферические сосуды более жёсткие.

К этому необходимо добавить, что упругое состояние артериальных стенок не является стабильным, а изменяется рефлекторно за счёт активности мышечных элементов, которые в свою очередь неодинаково распределены в различных отрезках артериальной системы. В зависимости от изменяющихся потребностей организма и колебаний гемодинамики должны меняться и упругие свойства сосудистых стенок.

У растущего ребёнка диаметр и толщина стенок артерий постепенно и пропорционально увеличиваются за счёт нарастания преимущественно эластических пластин и гладкомышечных клеток. Этот процесс заканчивается с наступлением зрелости.

По мере старения появляются изменения дегенеративного типа: эластические элементы начинают изнашиваться, фрагментироваться и могут подвергаться обызвествлению; увеличивается доля коллагеновых волокон, которые замещают эластичные волокна и гладкомышечные клетки в одних слоях стенки и разрастаются в других. Утолщение стенок сосудов приводит к росту их ригидности.

На поперечных срезах внутренняя эластическая пластинка в норме представлена в виде волнообразной полоски. При дегенеративном процессе она выпрямляется, постепенно истончается, представляется в виде обрывков и, наконец, совершенно исчезает.

Эластическое волокно представляет собой мукополисахаридно-белковый комплекс. Срок его жизни составляет около 5 недель. После чего волокна утрачивают свою жизнедеятельность и замещаются вновь регенерированными. По мере старения генное регулирование регенеративных процессов снижается, изношенные эластические пластины начинают замещаться коллагеновыми волокнами.

Процесс расщепления погибших эластических волокон должен происходить очень быстро, чтобы не нарушалась эластичная функция артерий. Эластаза в недеятельном состоянии постоянно циркулирует в крови и активируется только в местах погибших эластических волокон и мгновенно их расщепляет.

Также установлено, что с возрастом изменяется химический состав эластических волокон. У старых людей в них содержится в 4 раза больше аспарагиновой кислоты, чем у молодых. С возрастом в артериальных стенках снижается количество глицина и пролина.

Происходящие процессы в целом ведут к снижению растяжимости и эластичности сосудов.

Тема гемодинамики сердечно-сосудистой системы подробно освещена в моей книге. Здесь же хочу дать лишь справочную информацию.

В фазу изгнания объем артериальной крови быстро увеличивается. Кровь, поступающая в аорту, наталкивается на инерционное сопротивление крови в просвете артериальной системы. Таким образом, часть работы, которую сердце выполняет при выбросе крови, уходит на растяжение упруго-эластичных стенок артерий. Упруго-эластичные свойства того или иного материала заложены в молекулярной структуре материала. Как указывалось выше, сосудистая стенка структурируется тремя видами волокон: гладкомышечными (клетками), коллагеновыми и эластическими.

Растяжимость и сократимость артерии характеризуется рядом категорий:

Эти свойства сосуда чаще всего связывают с коллагеновыми волокнами, хотя и другие ткани принимают в этом участие.

Упругость и эластичность – являются взаимодополняющими физическими и физиологическими категориями, поэтому они никогда не оцениваются раздельно.

Упруго-эластические свойства артерий играют важную роль в превращении пульсирующего потока крови, изгоняемой из сердца, в постоянный поток по сосудистому руслу системных органов.

Кровь, поступающая в аорту, изначально движется прямолинейно по ходу сосуда, однако натолкнувшись на инерцию медленно текущей крови, перенаправляет часть своей энергии в сторону стенки сосуда. Таким образом, часть работы, которую сердце выполняет при выбросе крови, уходит на растяжение упруго-эластичных стенок артерий. Ближе к концу систолы и на протяжении диастолы объем крови в артериях уменьшается. Артериальная стенка, находящаяся в растянутом состоянии, сокращается и при этом утрачивает накопленную потенциальную энергию. Данная энергия, перешедшая из одной формы в другую, обеспечивает работу по продвижению крови через периферическое сосудистое русло во время диастолы.

Прежде всего, благодаря наличию эластических волокон, которые могут растягиваться в 2 раза, артерии способны расширяться, принимая и временно депонируя некоторое количество крови, выбрасываемой сердцем во время систолы, а затем за счёт пассивного эластического напряжения снабжать этой кровью дистально расположенные органы во время диастолы.

Неподвижная жидкость, находящаяся в каком-либо сосуде, оказывает давление на дно и стенки сосуда. Это гидростатическое давление или давление положения. Оно связано с действием гравитационных сил.

Гидродинамическое давление включает пьезометрическое и давление напора. Движущаяся жидкость оказывает пьезометрическое давление (или же боковое ) на стенки сосудов. Кинетическая энергия движущейся жидкости по ходу течения превращается в давление напора.

Бернулли установил, что для невязкой и несжимаемой жидкости при установившемся ламинарном потоке в каждой точке системы сумма потенциальной (гидростатическое) и кинетической (пьезометрическое и давление напора) энергии есть для единицы объёма величина постоянная. Часть потенциальной энергии гидростатического давления может превращаться в кинетическую, и наоборот.

Пьезометрическое (боковое) и давление напора распределяются по принципу «сообщающихся сосудов». Чем выше сопротивление по ходу сосудов, чем более податлива сосудистая стенка, тем больший потенциал энергии будет перенаправлен в её сторону.

При сердечном выбросе создаётся давление напора по ходу сосуда, в результате которого образуется продольная волна . Её направление и распространение совпадают с направлением действующей силы. В продольной волне кровь в сосуде испытывает сжатия и растяжения, т. е. меняют свой объем и плотность.

 

 

Пульсирующий характер давления напора ведёт к неравномерному объёмному кровотоку по ходу сосуда, явлению нежелательному для организма, поэтому для её нивелировки применяется несколько механизмов, одним из важнейших среди них является использование упруго-эластических свойств сосудистой стенки.

В фазу систолического выброса некоторый объём крови поступает в аорту. При этом освобождённая сердцем энергия в виде давления напора направлена по ходу сосуда, где встречает противодействие в виде инерции медленно текущей крови, возникающей не только из-за её массы, но и сопротивления по ходу сосудов, прежде всего периферического сосудистого сопротивления. При этом часть кинетической энергии, освобождаемой сердцем, тратится непосредственно на её передвижение по ходу сосуда, другая часть меняет своё направление в сторону податливой артериальной стенки, превращаясь в энергию пьезометрического (бокового) давления, приводящего к растяжению стенки и образованию пульсовой волны.

 

 

Пульсовая волна в физическом понимании характеризуется как поперечная волна. Поперечные волны - это волны сдвига, в которых слои материи (крови), перпендикулярные к направлению распространения волны, смещаются при своих колебаниях параллельно друг другу, т. е. без разрежений и уплотнений.

Чтобы понять гемодинамические отличия «зон предпочтения» атеросклероза, необходимо более углублённо рассмотреть особенности продольной волны.

Такая волна, движущаяся по сосуду, при выходе в дугообразный изгиб будет стремиться продолжить прямолинейное движение, поэтому бóльшая часть её энергии направлена на наружную сторону дуги, увеличивая боковое давление. В результате, эта часть стенки будет растягиваться больше, чем другие.

Продольная волна при встрече с препятствие в виде среды бóльшей плотности отражается либо меняет направление.

Если волна продолжает движение, обогнув препятствие, то такое явление принято считать изменением направления.

Отражение волны – это изменение направления на обратное. Причём, угол отражения относительно условной плоскости, перпендикулярной оси движения волны, может быть разным. Если продольная волна при встрече с более плотной средой, например бифуркацией, меняет свой вектор перпендикулярно основной оси, то она отдаёт свою энергию на боковую стенку, превращаясь, по сути, в поперечную волну, тем самым увеличивая боковое давление и растяжение сосуда.

Несколько иные механизмы лежат в нижних конечностях. Здесь к гидродинамическому давлению добавляется гидростатическое. В сосудах стоп оно будет на 90 мм.рт.ст. выше среднего давления на уровне сердца. Тем самым существенно возрастёт и давление на стенку сосуда.

У коронарных сосудов гемодинамика имеет свои особенности. Сосуды проходят внутри стенки желудочков, поэтому в систолу подвергаются сжатию извне. По этой причине бóльшая часть крови попадает из аорты в русло коронарных артерий, несомненно, во время диастолы. Это естественно, потому что в это время давление в желудочке, а следовательно, и интрамуральное в его стенке значительно ниже давления в аорте. Максимальная скорость объёмного коронарного кровотока попадает на момент закрытия полулунных клапанов. Второй по величине пик объёмного кровотока совпадает с начальным периодом сердечного выброса, когда давление в аорте достигает своего пика и, вероятно, создаёт достаточный градиент давления для проталкивания крови в коронарные сосуды.

Во всём остальном здесь действуют те же физические законы. Кровоток носит пульсирующий характер, пульсовая волна распространяется как продольно, так и поперечно.

Атеросклероз предпочитает поражать те же зоны крутых изгибов и бифуркаций.

 

Подтверждением этому служат патологоанатомические данные:

 

Изначальные этио-патогенетические механизмы артериальной гипертонии заложены в нервно-эндокринной системе регуляции. Название «Гипертоническая болезнь» едва ли корректно применимо в данной ситуации, поскольку по различию в патогенезе артериальную гипертонию правильнее считать совокупностью нескольких синдромов, которые в будущем, вероятнее всего, будут выделены в отдельные нозологические единицы.

Отсюда артериальная гипертония имеет несколько гемодинамических вариантов:

Гладкая мускулатура - это единственная ткань стенки сосуда, которая может изменять свой тонус. Артерии и артериолы пребывают в состоянии частичного сужения даже при устранении всех внешних воздействий на них (базальный тонус), от которого внешние воздействия на артерии “отсчитывают” свои спазмирующие или дилатирующие эффекты.

В магистральных сосудах гладкомышечные волокна ориентированы продольно, при их сокращении возрастает жёсткость сосудистых стенок. При сердечном выбросе большая часть энергии передаётся продольной волной по ходу сосуда. Последняя, через механизмы, о которых говорилось выше, создаёт дополнительное давление на стенку в зонах бифуркаций и изгибов.

При спазме артериол возрастает периферическое сосудистое сопротивление. Большая часть энергии выброса направлена в сторону стенки, создавая гемодинамическое напряжение по всей длине магистрального сосуда.

Наиболее уязвим для гемодинамического повреждения монослой эндотелия, который постоянно подвергается внутрисосудистому механическому воздействию крови, что оказывает влияние на состояние мембран эндотелиальных клеток, их проницаемость и в, конечном итоге, на процессы внутриклеточного метаболизма.

Эндотелиальная дисфункция рассматривается как дисбаланс между медиаторами эндотелия, обеспечивающими в норме оптимальное течение всех эндотелий-зависимых процессов. Наиболее типичными её проявлениями являются:

Указанные нарушения являются ключевыми звеньями в развитии атеросклероза.

Важнейшим фактором в развитии атеросклероза при дисфункции эндотелия является дисбаланс между эндотелиальными вазодилататорами и вазопрессорами и, в первую очередь, между оксидом азота и ангиотензином-II.

Оксид азота, как известно, обладает вазопротекторным действием, обеспечивая вазодилатацию, ингибирует факторы роста эндотелия и гладкомышечных клеток, адгезию и агрегацию тромбоцитов на стенку сосуда и взаимодействие лейкоцитов с эндотелием.

Напротив, ангиотензин-II обуславливает вазоконстрикцию, стимулирует ингибитор активатора плазминогена, активирует окисление и факторы роста (основной фактор роста фибробластов, эндотелин, инсулин-связанный фактор, супероксидный анион), способствующие разрастанию гладкомышечных клеток и фибробластов.

Наконец, дисбаланс медиаторов окисления и антиокисления способствует развитию оксидативного стресса с накоплением свободных радикалов в самом эндотелии, гладкой мускулатуре.

Сосудистая стенка обладает выраженными вязкоупругими свойствами. Это значит, что при воздействии на неё определённого давления она растягивается не мгновенно, а несколько затянуто во времени. За возникающей вначале быстрой деформацией следует более медленная (ползучесть), нарастающая вплоть до верхнего равновесного значения. Аналогичным образом происходит и обратный процесс, когда напряжение снижается постепенно до нижнего равновесного значения (релаксация напряжения). Считают, что за вязкоупругие свойства ответственны в основном гладкие мышцы, менее коллаген. Такая задержка во времени растянутого сосуда (гистерезис), позволяет в диастолу более равномерно продлить активное воздействие отдаваемой энергии на проталкивание крови. За счёт упругого гистерезиса в артериолах пульсирующий кровоток практически переходит в линейный.

При высоком тонусе мышечной ткани вязкоупругие свойства сосудистой стенки нарастают. Стенка растягивается более медленно, но что более важно, время сокращения тоже удлиняется. Сосуд дольше находится в растянутом состоянии, создавая условия для проникновения чужеродных компонентов в более глубокие слои сосудистой стенки.

Ещё Ланг Г.Ф. в своей монографии «Гипертоническая болезнь» в 1950 году отметил, что «при гипертонической болезни в крупных артериях и в аорте эластические волокна постепенно теряют своё эластическое совершенство», что ведёт к понижению упругих свойств артерий и к их постепенному растяжению в длину и в ширину. Диффузное умеренное расширение и, в особенности, удлинение аорты — характерное явление для гипертонии» [62, 64].

Аналогичную точку зрения высказывают и многие другие отечественные и зарубежные авторы. Гладкие мышечные клетки аорты при гипертонии способны длительное время оставаться в сокращённом состоянии без затраты энергии «защёлкнутыми мостиками», что приводит к повреждениям эластических мембран и клеток эндотелия. Причина лежит, прежде всего, в том, что длительное состояние гипертонии ведёт к трофическим изменениям через ухудшение кровотока в vasa vasorum крупных артерий, в частности аорты.

Наиболее подвержена таким изменениям эластическая ткань. В результате этого появляется остаточная деформация - сосуд не возвращается к своему исходному сокращённому состоянию.

Атеросклеротический процесс может вызывать или усугублять артериальную гипертонию через ряд дополнительных механизмов в зависимости от локализации склеротической бляшки (почечные артерии, синокаротидная зона). Механизм влияния на артериальное давление осуществляется через «систему контроля», к которой принадлежат барорецепторы и хеморецепторы дуги аорты и синокаротидних зон. Эти рецепторные аппараты реагируют на повышение или снижение кровяного давления. Импульсы от рецепторов достигают сосудодвигательного центра в medulla oblongata и ретикулярной формации. Из головного мозга эфферентные сигналы по холинергическим и адренергическим волокнам поступают на периферию и регулируют просвет артерий и артериол. Второй механизм осуществляется через систему: ренин – ангиотензин ІІ.

Так осуществляется поддержка повышенного артериального давления. Тем самым создаётся некий «порочный круг».

К изложенному надо добавить, что артериальная гипертония, даже в её поздних стадиях, может встречаться без атеросклероза. Нередко на аутопсии умершего больного, страдавшего гипертонической болезнью (или погибшего от случайной причины), не находят морфологических изменений, характерных для атеросклероза. С патологоанатомической точки зрения более типичным для гипертонической болезни является не атеросклероз, а артериосклероз крупных сосудов.

 

Изучение растяжимости колец шириной в 1 см, вырезанных из восходящей части аорты, верхнебрюшного и нижнебрюшного отделов аорты у женщин в возрасте 41–50 лет показало, что резкое снижение эластичности брюшных отделов аорты совпадает с инвалютными изменениями яичников и наступлением климакса у женщин.

К сожалению, серьёзных научных разработок по этой теме найти не удалось. Складывается мнение, что их просто нет. Имеется несколько статей по изменению уровня холестерина и липопротеидов в разные периоды жизни. Приведу выдержку:

«Для половозрелых женщин характерен сниженный по сравнению с мужчинами уровень ТАГ и холестерина ЛПОНП и в то же время более высокий уровень холестерина ЛПВП. Уровень общего ХС и холестерина ЛПНП ниже, тем не менее, после наступления менопаузы данные показатели становятся выше, чем у ровесников мужского пола. Исключение составляют женщины, лечение которых было связано с применением гормонов. Использование эстрогена и (или) прогестинов вызывает увеличение концентрации ТАГ и снижение уровня ЛПНП - оба эффекта наблюдаются во всех возрастных группах.

Эта разница в значительной мере объясняется «защитным» в отношении развития липоидоза действием женских половых гормонов; у женщин в постклимактерическом периоде она сглаживается. Значительное учащение атеросклероза в постклимактерическом периоде совпадает с увеличенной частотой в этом периоде и гипертонии».

Слишком упрощённый подход к проблеме. Всё опять-таки упирается в холестерин и липидный обмен. Хочу напомнить, что женские половые гормоны синтезируются на основе стероидного кольца, а проще холестерина. Уровень последнего меняется в процессе полового созревания и увядания, во время беременности и на протяжении месячного цикла. Не надо всё так упрощать.

Тем не менее, доказательств тому, что назначение гормонозаместительной терапии аналогами эстрадиола у женщин может повлиять непосредственно на интиму и на риск развития и прогрессирование атеросклероза, до настоящего времени не получено.

Считаю что, пора выскочить из этой колеи и поискать протекторы от атеросклероза в ином направление. Речь идёт не только о женском организме. Нам следует выявлять особенности и отличия в организмах людей мало подверженных заболеванию атеросклерозом, а не только искать причины, ведущие к его развитию.

 

Цитоморфология атеросклеротической бляшки

 

Наиболее ранним проявлениями нарушения липидного обмена с видимым повреждением стенок сосудов являются жировые полосы, которым приписывается инициализация атеросклероза. Это утолщённая область интимы, состоящая из макрофагов (Мф) с большим количеством крупных липидных включений (пенистых клеток), лимфоцитов и гладкомышечных клеток (ГМК).

По наблюдениям Т. Н. Хавкина (ученика Н. Н. Аничкова) [49, 64] в местах липоидоза интимы появляются «густые сети аргирофильных волокон, оплетающие в интиме все эластические мембраны и оседлые клетки». Усиленно разрастаясь, эти волокна образуют некое подобие «губки, через которую фильтруются массы липоидов». Таким образом, в интиме аорты еще до образования липидных пятен, создаются соединительнотканные структуры из ретикулярных (аргирофильных) волокон, идентичных строме лимфоузлов, в которых накапливаются липопротеины.

Рост атеросклеротической бляшки запускается через проникновение в субэндотелиальное пространство и накопление липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Модификация придаёт им отрицательный заряд, поэтому такие частицы перестают опознаваться классическими ЛПНП-рецепторами эндотелия. Поскольку они меняют свои свойства и являются чужеродными для данной области, то этим стимулируется вхождение туда моноцитов. В участках накопления липидов моноциты превращаются в макрофаги, делятся и активно синтезируют рецепторы к модифицированным липопротеинам (скэвенджер-рецепторы или рецепторы-мусорщики). Так запускается фагоцитоз. Поглощая липопротеины, макрофаги превращаются в нагруженные липидами пенистые клетки (ксантомные клетки). Позже подключается пролиферация гладкомышечных клеток и продукция соединительной ткани.

Гистологически и клинически, согласно классификации Комитета сосудистых поражений Американской ассоциации сердца (The American Heart Association (AHA) Committee on Vascular Lesions), бляшки подразделяются на шесть основных типов и две предстадии [42].

 

Классификация атеросклеротических повреждений сосудов по AHA (1994–2000 гг.)

 

Однако предложенная последовательность далеко не всегда отражает эволюцию атеросклеротической бляшки. При дегенеративном процессе в интиме бляшка превращается в атерому. Как правило, в центре бляшки образуется не содержащее клеток липидное или липидно-некротическое ядро, а её поверхность покрывается фиброзной тканью, состоящей из гладкомышечных клеток и экстрацеллюлярного матрикса. В далеко зашедших атероматозных повреждениях вокруг бляшки и в фиброзной покрышке находится много – иногда до 20 % – Т-лимфоцитов (Лф). Конечным результатом развития бляшки может быть её разрыв и атеротромбоз, ответственный за тяжёлые, часто фатальные клинические осложнения атеросклероза.

Как правило, разрыв происходит в наиболее тонкой части фиброзной покрышки, которая находится на её периферии («плечи» или «воротник» бляшки). В этой области клеточные элементы представлены почти исключительно макрофагами, тогда как в центральной части покрышки, богатой коллагеном, большая доля принадлежит клеткам гладкой мускулатуры. К молекулам-эффекторам разрыва фиброзной покрышки относят матриксные металлопротеиназы, которые, в основном, продуцируются макрофагами. [61]

Современная теория атерогенеза базируется на представлении о том, что атеросклероз - это хронический иммунно-воспалительный процесс, развивающийся локально в артериальной стенке на фоне накопления окисленных липопротеинов, приобретших антигенные свойства [68]. Это вызывает активацию клеток как врождённого, так и адаптивного иммунитета, что сопровождается инфильтрацией стенки различными видами лейкоцитов. При этом разные типы клеток могут пролонгировать воспаление, стимулируя проатерогенные эффекты, так и выступать в качестве протекторов от атеросклероза.

В реализации воспалительного процесса наряду с иммунными клетками принимают участие эндотелиальные клетки кровеносных сосудов. Они способны запускать и контролировать воспаление в зоне своего влияния.

Здоровый эндотелий осуществляет защиту сосудов от вредоносных воздействий и их регенерацию при повреждении. Но при эндотелиальной дисфункции его защитные свойства искажаются, существенно нарастает продукция медиаторов воспаления, повышается проницаемость сосудистой стенки, что приводит к вхождению туда чужеродных компонентов. Проникшие туда липопротеины низкой плотности (ЛПНП) связываются с внеклеточным матриксом и задерживаются в ткани, в последующем модифицируются с помощью активных форм кислорода и приобретают антигенные свойства. Окисленные формы ЛПНП стимулируют эндотелиальные клетки к синтезу хемокинов и молекул адгезии для привлечения моноцитов крови, которые, проникая в субэндотелиальное пространство, дифференцируются в макрофаги [69].

Для справки: Хемокины - семейство небольших цитокинов. Основным их предназначением является вызов хемотаксиса. Хемотаксис - миграция специализированных иммунных клеток к месту повреждения. Отсюда их название «хемотаксические цитокины», сокращённо хемокины.

Наличие лейкоцитов в зоне атеросклеротического поражения было выявлено уже в 80-е годы XX века. Согласно результатам ранних исследований считалось, что в бляшке содержатся только макрофаги, но позже в них были найдены Т- и В-лимфоциты, нейтрофилы и дендритные клетки. Согласно существующей воспалительной теории атерогенеза ключевыми клетками, формирующими бляшку, являются макрофаги и лимфоциты.

Основная функция макрофагов заключается в поглощении вредоносных молекул и повреждённых собственных клеток, которое сопровождается продукцией провоспалительных цитокинов. В формировании бляшки макрофаги играют огромную роль. Благодаря наличию на их поверхности специфических рецепторов они могут захватывать модифицированные ЛПНП и другие липиды, что приводит к превращению Мф в пенистые клетки. Данный процесс лежит в начале очагового поражения стенок сосудов. Макроскопически этот процесс определяется как липидная полоска на интиме.

Кроме лимфоцитов и макрофагов в составе атеросклеротической бляшки встречаются и нейтрофилы. Указывается на то, что они принимают участие в её формировании на ранних стадиях и способствуют хемотаксису некоторых субпопуляций моноцитов. Нейтрофилы в реакции «респираторного взрыва» усиливают образование супероксидрадикалов и активируют перекисное окисление белков и липидов (в частности ЛПНП).

Адгезию моноцитов и нейтрофилов на поверхности эндотелия активируют одни и те же белки клеточных взаимодействий: интегрины на мембране нейтрофилов и моноцитов, Е-селектин на мембране эндотелия и Р-селектин – тромбоцитов, уровень которых при обоих процессах повышается.

В бляшке человека обнаружены лимфоциты - натуральные киллеры (NK - Natural killer cells), которые могут вызывать гибель клеток и развитие некроза, что может приводить к потенциальному разрыву бляшек.

Ключевыми иммунно-регуляторными клетками, вовлечёнными в атеросклероз, являются Т-лимфоциты. Клеточный иммунитет при атерогенезе индуцируют Т-хелперы-лимфоциты, а также цитотоксические Т-лимфоциты (Т-ки́ллеры, CTL) , в то время как гуморальный ответ осуществляется В-клетками, продуцирующими иммуноглобулины. Баланс между клеточным и гуморальным ответами регулируется Т-лимфоцитами, посредством секреции широкого спектра цитокинов.

Для справки: Цитокины - большая и разнообразная группа небольших по размерам медиаторов белковой природы — молекул-посредников («белков связи»), участвующих в межклеточной передаче сигналов преимущественно в иммунной системе.

Цитотоксические Т-лимфоциты, как и NK-клетки, оказывают обезвреживающее действие на чужеродные клетки, изменённые собственные и инфицированные вирусами.

Т-хелперы-лимфоциты участвуют в индукции воспаления, активации антибактериальных свойств макрофагов, активации фибробластов соединительной ткани и синтезе в них коллагена. Они подразделяются на несколько субпопуляций, включая Тh1 и Th2.

К Тh1-цитокинам относятся интерлейкины IL-2, IL-12, IL-18, интерферон-гамма (интерферон-γ, ИФН-γ, IFN-γ), фактор-некроза-опухоли-альфа (TNF-a). Иммунный ответ осуществляется преимущественно через IL-2 и интерферон-гамма. Эти Т-клетки способствуют уничтожению опухолевых клеток, клеток трансплантата и регулируют аутоиммунные реакции.

К Th2-цитокинам принадлежат интерлейкины IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-13, трансформирующий-фактор-роста-бета (TGF-β). Развитие иммунного ответа происходит преимущественно через синтез и секрецию IL-4, IL-5, IL-10, IL-13. Т-регуляторные лимфоциты, продуцирующие IL-10, специфичны к различным антигенам, в том числе к аутоантигенам. IL-10 и, вероятно, TGF-β являются основными факторами реализации супрессорного влияния на пролиферацию.

В развитии атеросклеротической бляшки принимают участие натуральные киллеры Т-лимфоцитов (Natural Killer T-cell, NKT–клетки). Они включаются на ранних стадиях атерогенеза, привлекая в очаг поражения другие клетки и активируя Тh1- и Th2-типы иммунного ответа. Считается, что данный тип клеток приводит к повышенному синтезу аутоантител против окисленных ЛПНП. Кроме того, NKT–клетки, наряду с макрофагами и дендритными клетками, распознают окисленные ЛПНП и представляют их в комплексе с МНС (Main Hystocompatibility Complex).

Одним из ключевых этапов в исследовании атерогенеза является обнаружение в поражённых атеросклерозом стенках сосудов дендритных клеток. По своему происхождению они делятся на две популяции в зависимости от клетки-предшественника: миелоидные и лимфоидные дендритные клетки. Основной функцией данного типа клеток является захват и презентация антигенов. Они способны поглощать различные антигены и представлять их в комплексе с молекулами МНС I и II классов для Т-лимфоцитов. Так же как и для макрофагов, триггером для активации дендритных клеток являются окисленные ЛПНП.

Образование и эволюция атеросклеротической бляшки протекает со всеми признаками хронического воспалительного ответа, в том числе повреждения сосудистой ткани, формирование воспалительной инфильтрации, подключением про- и антивоспалительных медиаторов и цитокинов, фибропролиферативного процесса.

Макрофаги и клетки эндотелия выделяют различные цитокины, ферменты, способствующие деградации (матриксные металлопротеиназы), и факторы роста, которые стимулируют миграцию гладкомышечных клеток (ГМК) из медиа в интиму и их последующую пролиферацию. ГМК подвергаются действию макрофагальных и других атерогенных факторов и претерпевают определённые внутренние изменения. Способность таких клеток синтезировать коллаген повышается в 25–50 раз. О том, что фиброзный процесс при атеросклерозе - неотъемлемое звено патогенеза, свидетельствует молекулярный состав бляшек и, в частности, то, что доля коллагена составляет от 60 % до 90 % всего белка атеросклеротической бляшки.

 

Теория «респираторного взрыва» в свете патогенеза атеросклероза

 

Один из древнейших механизмов иммунной защиты – фагоцитоз впервые был открыт и изучен И.И. Мечниковым (1882). Он установил, что это врождённая реакция организма, проявляющаяся в способности клеток-фагоцитов захватывать проникшие чужеродные частицы с последующей их нейтрализацией. В процессе фагоцитоза макрофагами из организма также удаляются стареющие и погибшие клетки [10]. Фагоцитирующие клетки представлены двумя типами. В первую очередь, это полиморфно-ядерные лейкоциты, из которых нейтрофильные гранулоциты являются основными эффекторными клетками острого воспаления. Они первыми мобилизуются в очаг воспаления, от их фагоцитарной активности во многом зависит эффективность защиты организма. И, во-вторых, это клетки макрофагально-фагоцитарной системы, в которую кроме моноцитов также включают незрелые дендритные клетки.

Процесс фагоцитоза обязательно сопровождается респираторным взрывом (respiratory burst), при котором в фагоцитирующих клетках повышается потребления кислорода и синтез его активных форм. В понятие активных форм кислорода (АФК), на сегодняшний день, включают широкий спектр соединений (радикалы, анионы). К первичным АФК относятся такие молекулы, как супероксид-радикал (O₂^{● -}) и монооксид азота (NO). Они обладают регуляторным и умеренным бактерицидным действием, синтезируются в клетках в процессе ферментативной реакции: супероксид-радикал в ферментативной системе НАДФН-оксидазы, монооксид азота — NO-оксидазой. [55, 68]

Возникшие первичные активные формы кислорода стимулируют комплекс ферментов, синтезирующих вторичные АФК. К ним, в частности, относятся перекись водорода (H₂O₂), синтезируемая из супероксид-радикала, хлорноватистая кислота (HOCl), синтезируемая из H₂O₂. Некоторые вторичные АФК образуются в процессе неферментативных реакций.

Синтез АФК связан не только с механизмами респираторного взрыва, но и с процессами окислительного стресса. Под окислительным стрессом (оксидативный стресс, oxidative stress) понимаются процессы повреждения клеток и биологических молекул в результате окисления, которое развивается при повышении количества прооксидантов и уменьшении содержания антиоксидантов. Кроме того, активные формы кислорода могут синтезироваться в клетках и вне клеток за счёт различных физиологических и патофизиологических процессов.

К важным физиологическим процессам с участием АФК относятся: стимуляция митоза и апоптоза, участие в межклеточных коммуникациях, высвобождение свободной арахидоновой кислоты из мембраны с последующим синтезом иммунноактивных соединений и т. д.

В ответ на антигенный стимул или регуляторный сигнал повышается интенсивность потребления кислорода фагоцитирующими клетками. Около 95% всего потребляемого клеткой кислорода попадает в митохондрии и участвует в реакциях окислительного фосфорилирования. Кислород необходим не только для процессов жизнедеятельности самих клеток (например, аэробное дыхание), но и является основой для синтеза активных форм кислорода, необходимых для уничтожения чужеродных объектов [5].

Ключевым для образования АФК является сборка ферментативного комплекса НАДФН-оксидазы (NADPH-oxidase, NOX). Фермент представляет собой многомолекулярный комплекс, локализующийся преимущественно на цитоплазматической мембране и в некоторых органеллах.

В организме человека выделяют 7 типов НАДФН-оксидазы. NOX1, который локализуется в эндотелии, участвует в регуляции кровеносного давления, в росте и миграции гладкомышечных клеток. NOX2 преимущественно связан с моноцитами и миелоцитами. Он инициирует развитие респираторного взрыва.

Процесс сборки начинается после получения сигнала от рецепторов фагоцитирующих клеток, отвечающих за распознавание патогена. Сборка ферментативного комплекса приводит к тому, что один из его компонентов приобретает способность передавать электрон, полученный от цитоплазматического НАДФН, на молекулу кислорода О₂. В результате этой реакции образуется короткоживущий супероксид радикал или супероксид-анион (O₂^{● –}), сочетающий в себе свойства аниона и радикала. Сам по себе он имеет низкую бактерицидную активность, но способен запускать последующую цепь реакций, приводящих к формированию активных, токсичных для микроорганизмов и других клеток, форм кислорода.

Супероксид-радикал при взаимодействии с водой формирует озон (О₃), обладающий широким антимикробным действием.

В ходе следующей реакции супероксид-радикал взаимодействует с протонами, в результате чего образуется перекись водорода (H₂O₂), обладающая выраженной антимикробной активностью. Эта реакция протекает в присутствии фермента супероксиддисмутазы. Перекись водорода способна вызывать окисление SH-групп у различных белков и перекисное окисление ненасыщенных жирных кислот.

Образование перекиси водорода запускает каскад процессов, приводящих к формированию еще более токсичных форм кислорода. Так, в присутствии миелопероксидазы начинается формирование галоидных производных. При наличии протонов и ионов хлора реакция протекает с образованием хлорноватистой (гипохлорной) кислоты (HOCl), обладающей высоким антимикробным эффектом.

НOCl может окисляться перекисью водорода с образованием синглетного кислорода (¹O₂), основной мишенью которого являются полиненасыщенные жирные кислоты. Результатом перекисного окисления последних является деструкция поверхностной мембраны клетки. При взаимодействии с белками ¹O₂ способен разрушать ковалентные связи между молекулами углерода. НOCl может взаимодействовать с O₂^{● –}, в результате чего образуется гидроксильный радикал (HO^●), который считается одним из самых токсичных метаболитов кислорода. Под его действием происходит разрыв нитей ДНК и пептидных связей внутрибелковых молекул, окисление сульфгидрильных групп и т. д.

В патогенезе атеросклероза, наиболее дискуссионным остаётся вопрос о причинах, по которым клетки сосудистой стенки начинают воспринимать липопротеиды низкой плотности, как чужеродные. Практически единогласно принимается версия о том, что ЛПНП модифицирует свои физические и химические свойства. Различия лежат в месте и механизмах его модификации.

Считается, что ЛПНП, проникающие в субэндотелиальное пространство, являются или становятся модифицированными окислением или другими способами, такими как вирусно-бактериальное, физическое (например, белки теплового шока), химическое повреждение, гликозилирование, агрегацию или включение в иммунные комплексы. Версия безлигандных форм ЛПНП в результате перенасыщения рассматривалась выше.

Стойкая гипергликемия при сахарном диабете способствует гликозилированию апопротеинов и собственных белков интимы, что тоже нарушает их функции и ускоряет атерогенез. Гликозилирование - неферментативное присоединение глюкозы к апопротеину, в результате чего химически модифицированный АпоВ делает частицы Х-ЛПНП более атерогенными.

Слабым местом версий о внутрисосудистой модификации Х-ЛПНП является тотальность процесса. Если липиды были бы повреждены до проникновения в ткань, то атеросклеротический процесс протекал бы не по локальным спровоцированным зонам, а диффузно по всей сосудистой системе.

Поэтому наиболее выигрышно выглядит версия о модификации липопротеидов после проникновения в ткань через окисление прооксидантами, запущенное иммунно-воспалительным процессом.

 

Кальциноз при атеросклерозе

 

Сосудистая кальцификация – сложный процесс, который во многом сопоставим с остеогенезом, и имеет те же регуляторные белки. Установлено, что компонентами сосудистого кальцификата являются соли кальция, фосфаты, остеопонтин, остеонектин, остеопротегерин, остеокальцин, костный морфогенный белок, матриксный Gla-белок, коллаген I типа и др., которые характерны для костной ткани. В бляшках они главным образом вырабатываются сосудистыми гладкомышечными клетками и являются маркерами их остеобластической перестройки. Клетки сосудистой стенки приобретают остеогенные свойства под влиянием воспалительных и проатерогенных факторов. [71]

У пациентов с атеросклерозом наличие кальцификации сонных артерий отмечается в 32,2% случаев, коронарных артерий – в 55,8%, грудной и брюшной аорты – в 38,2 и 54,8% соответственно, подвздошных артерий – в 50,2%.

Уровень риска смерти при кальцификации грудной аорты возрастает в 2,1 раза, сонных артерий – 1,6, подвздошных артерий – 1,67, коронарных артерий – 3,4 (Allison M.A., 2012 г.). Установлено, что у пациентов с выраженной кальцификацией коронарных артерий вероятность развития инфаркта миокарда и внезапной смерти увеличивается в 2,2 раза (Raggi К., 2000 г.).

Основными регулятором кальциевого гомеостаза являются паратгормон (гормон паращитовидных желёз), вырабатываемый секреторными клетками околощитовидных желёз. Его координированное воздействие на кости, почки и кишечник обусловливает увеличение концентрации кальция в крови. Физиологическое действие паратгормона заключается в угнетении формирования костной ткани посредством влияния на популяцию остеобластов и остеоцитов. Повышение его уровня в крови приводит к высвобождению инсулиноподобного фактора роста-1 и цитокинов, которые, в свою очередь, стимулируют метаболизм остеокластов и секрецию щелочной фосфатазы и коллагеназы, вследствие чего происходит разрушение костного матрикса.

Паратиреоидный гормон в остеокластах активирует ферменты, разрушающие промежуточное вещество в кости, в клетках проксимальных канальцев почек ингибирует обратную реабсорбцию фосфатов, в кишечнике усиливает всасывание кальция. В результате происходит уменьшение уровня кальция в костях (деминерализация костного матрикса) и нарастание в плазме. Повышение в плазме крови концентрации общего кальция >3,0 ммоль/л и ионизированного >1,3-1,5 ммоль/л при нормальном содержании белка расценивается как гиперкальциемия. Высокий уровень кальция плазмы крови сочетается с гипофосфатемией (обычно<0,7 ммоль/л).

Уменьшение концентрации кальция в крови обусловливает синтез и высвобождение паратгормона, что приводит к деминерализации костной ткани, повышению концентрации кальция и уменьшению фосфатов в крови; увеличение концентрации кальция вызывает обратный эффект.

В целом в организме человека находится около 27 000 ммоль (примерно 1 кг) кальция в виде гидроксиапатита в костях и только 70 ммоль – во внутриклеточной и внеклеточной жидкости. Концентрация ионизированного кальция в крови очень низкая – 1,0-1,3 ммоль/л.

Метаболизм кальция тесно взаимосвязан с метаболизмом фосфора (в основном фосфата – РО⁴), и их концентрации в крови находятся в обратной зависимости. Увеличение в крови концентрации фосфата кальция представляет существенную угрозу для организма; концентрация общего кальция и общего фосфата крови поддерживается в строгом диапазоне, в норме ≤4 ммоль/л. Превышение этого показателя более 5 ммоль/л приводит к повреждению сосудов.

Сосудистая кальцификация имеет, как правило, системный характер и часто сочетается с кальцификацией клапанов аорты. Имеются многочисленные подтверждения того, что фактор-некроза-опухоли-альфа (TNF-a, ФНО) стимулирует минерализацию клеток аорты, а остеогенная программа активируется в условиях как воспаления, так и оксидативного стресса в результате повышения в крови уровня радикалов кислорода, окисленных липидов и липопротеинов.

Общность патогенетических механизмов кальцификации и атеросклероза подтверждается также тем, что развитие обоих процессов связано с вовлечением моноцитарных клеток, которые дифференцируются в сосудистой стенке при атеросклерозе в пенистые клетки, а при остеопорозе – в остеокласты.

В сосудистой ткани идентифицированы клетки, которые могут подвергаться остеобластической дифференциации. Среди них перициты и перицитоподобные клетки в vasa vasorum и интиме аорты, гладкомышечные клетки в медии и миофибробласты в адвентиции. Все эти клетки относятся к одному фенотипу.

Хотя регуляторы подобной дифференциации еще точно не идентифицированы, полагают, что одним из них является экспрессируемый гладкомышечными клетками костный морфогенный белок (КМБ) , который обладает мощным остеогенным действием и является представителем семейства цитокинов TGF-β (трансформирующий-фактор-роста-бета).

Участие КМБ в атерогенезе определяется его способностью активировать продукцию в энтероцитах активных форм кислорода и модифицировать липопротеины крови (Derwall et al., 2012 г).

Кальцификация сосудов происходит на фоне активации матриксной металлопротеиназы-9 (ММП-9), продуцируемой преимущественно макрофагами, и сочетается с деградацией эластина, метаболиты которого способны дополнительно активировать клеточно-зависимое отложение кальция.

К числу важнейших факторов сосудистого ремоделирования и кальцификации относится также остеопонтин – многофункциональный гликопротеин, который является представителем семейства матриксно-клеточных протеинов, принимающих участие в процессах регенерации костной ткани и продукции цитокинов.

Остеопонтин классифицируется как цитокин Th1-клеток, интенсивно экспрессируется при хронических и аутоиммунных процессах. Он специфически локализуется внутри и вокруг воспалительных клеток, активирует воспалительный процесс при ряде патологических ситуаций, включая атеросклероз, способствует подключению моноцитов→макрофагов, а также регулирует продукцию цитокинов в моноцитах, дендритных клетках и Т-лимфоцитах. Кроме того Остеопонтин является мощным ингибитором минерализации и сосудистой кальцификации (Blum, 2012).

Кальцификация может проявляться не только в сосудах, но и других органах, в которых течёт иммунно-воспалительный процесс, поэтому его нельзя считать проявлением чисто атеросклеротического процесса.

 

Некоторые дополнительные взгляды на развитие атеросклероза

 

У детей первого полугодия жизни липидные пятна наблюдаются в 50% и выше [60, 77, 64]. С возрастом липоидоз прогрессирует, и у 10-летних детей липидные пятна в аорте наблю­даются в 100% случаев [54, 64] В этом возрасте липидные пятна занимают около 10% интимы аорты, а к 25 годам - от 30% до 50%.. У здоровых подростков к моменту полового созревания большая часть этих пятен рассасывается. В коронарных артериях липоидоз встречается с 10-15 лет, в артериях мозга - в конце третьего десятилетия жизни (к 35-45 годам).

В возрасте 20-29 лет в грудной аорте липидные пятна обнаруживаются в 88,5%, а в возрасте 50-59 лет их количество снижается до 20,5%, тогда как количество атеросклеротических бля­шек возрастает с 11,5% в возрасте 20-29 лет до 79,5%, в возрасте 50-59 лет.

В литературе подчёркивается, что судьба липидных пятен может быть троякой. Они могут подвергнуться обратному развитию, сохраняться в неизменном виде и трансформироваться в атероматозные бляшки.

Насколько правомерно липидные пятна и по­лоски относить к ранним проявлениям атероскле­роза? Взвесим все «за» и «против».

Общим для атеросклероза и липидных полос является только наличие в их структуре липидов.

Различий гораздо больше:

 

Пресклеротическая стадия «холестеринового ожирения» аорты, по выражению Людвига Ашофа [64] характеризуется своей обратимостью. Она очень напоминает отложение жира в брюшной стенке, когда жир легко накапливается и трудно расходуется. Вероятнее всего, липоидоз аорты является способом депонирования холестерина, который является исходным продуктом для производства многих гормонов.

Депонирование липидов в стенке аорты выглядит алогично. Во-первых, липидов достаточно много циркулирует в кровеносном русле. Какой смысл их депонировать? Во-вторых, почему выбрана именно стенка аорты? Ведь для этого можно использовать и более подготовленные для этого органы. Ту же печень. И в-третьих, клеточный состав липидных пятен более характерен для иммунно-воспалительного процесса.

Предлагаю собственные подходы на оценку происходящих процессов.

1 версия. Поскольку липидные пятна активно появляются в период бурного роста организма, то не связано ли это с дефицитом некоторых химических компонентов? Например, полиненасыщенных жирных кислот. В результате этого может возникнуть дисфункция эндотелия со всеми вытекающими последствиями.

2 версия. Это период многочисленных детских инфекционных заболеваний, возбудители которых могут повредить целостность и защищённость эндотелия.

 

Даже очень маленькие количества гомоцистеина могут оказывать достаточно сильное действие на сосуды, поэтому нормы этого вещества для человека практически не существует, хотя и принято считать уровень гомоцистеина в крови натощак в диапазоне 5–15 мкм/л нормальным. Повышение его уровня всего на 20–30% может вызвать тяжёлые последствия .

Работа ферментов, участвующих в биохимических превращениях гомоцистеина, невозможна без кофакторов («помощников») - витаминов B₆, B₁₂ и B₉ (фолиевой кислоты). В этом кроется возможный подход к профилактике и лечению атеросклероза с помощью витаминов группы B, прежде всего — фолиевой кислоты .

 

Иммунно-воспалительная концепция этио-патогенеза атеросклероза

 

Это именно тот раздел, к которому так долго и трудоёмко велась подготовка. Я привык писать свои работы по одному установленному мною правилу: накапливаю материал, осмысливаю его, отфильтровываю от сомнительной информации. И после этого выкладываю все карты на стол, пытаясь правильно собрать из них «пасьянс», разложив всё по стопкам в нужной закономерности.

Выбрать «нужное» для этой темы в тысячах и тысячах научных работ непосильно не только одному человеку, но и огромному коллективу. Поэтому, в качестве опорных я выбрал несколько достаточно интересных и информативных обзоров, перепроверяя приведенную в них информацию по первоисточникам.

Познакомившись с несколькими концепциями, я выявил в них один общий недостаток: они могут хорошо осветить какой-то этап развития атеросклероза и не сказать ничего или очень мало о других. Прослеживается фрагментарность. Нет цельной картины этио-патогенеза атеросклероза. Как говориться, «от рождения до тризны».

Что получится у меня, не знаю. Но я всё-таки попробую.

Классическую, «студенческую» картину создать едва ли удастся. В жизни всё течёт не по-книжному.

Каждый человек - личность, «созданная по индивидуальному проекту». Самой большой загадкой является то, что один умирает от осложнений атеросклероза в 30-40 лет, второй доживает до глубокой старости с «чистыми» сосудами. Где заложены механизмы, влияющие на наш жизненный путь, нашу карму?

Генетика сделала серьёзный шаг вперёд. Информация об изученных регуляторных функциях некоторых генов, о врождённых генетических болезнях. Да, это полезно.

Но сможет она объяснить, почему у человека, рождённого здоровым ребёнком, через определённое время начинают проявляться «слабые места» в здоровье. Складывается впечатление, что в его жизненном коде какая-то группа генов начинает истощаться, терять свои функциональные свойства, как вроде бы у неё заканчивается «завод пружины».

Тема естественного старения мною уже поднималась в других работах. Так что же такое старость? Человеческий организм – это сложнейший автомат, запрограммированный на определённый срок своего функционирования. Строго индивидуальная жизненная программа заложена в генетическом коде человека. Последний состоит из многочисленных носителей информации, каждый из которых отвечает за своё поле деятельности.

Генетический код можно сравнить со «сложнейшим хронометром, работающим под действием множества заведённых пружин». При этом завод каждой из них рассчитан на определённый срок. Но постепенно заканчивается завод одной пружины, затем следующей...

Всё, что описано выше, нельзя расценивать как неизбежное. Это предрасположенность, которая может привести к болезни, но может и не привести, если исключить из привычного образа жизни провоцирующие факторы. Всякая болезнь формируется из закономерностей и случайностей. Человек не может повлиять на закономерные механизмы. Но избежать случайностей ему по силам.

На доклиническом этапе базовые изменения в стенке сосудов закладываются в субэндотелии, а точнее в эластической ткани. Причины, приводящие к деградации эластина, заложены в процессе старения на уровне угнетения генетического регулирования регенерации, либо вызваны какими-либо иными приобретёнными механизмами.

Давыдовский И.В. и соавт. (1962 г.) [56, 64] утверждали, что «атеросклеротические изменения аорты генетически связаны, с одной стороны, с возрастными изменениями интимы, её утолщением и брадитрофностью, с пониженным обменом веществ и относительной гипоксией, с другой - с периодически возникающей инсудацией плазмы в толщу интимы».

Гистологическими и электронноскопическими исследованиями аорт кроликов и обезьян в ранних стадиях холестеринового экспериментального атеросклероза было установлено, что набухание, фрагментация и распад эластических мембран происходит еще до отложения липидов в интиму артерий. При кормлении обезьян холестерином в течение 11 месяцев Е. И. Чазовым и соавт. [78] было отмечено: «Исследуемый материал дал возможность еще более убедиться в том, что очаговые дистрофические изменения сосудистой стенки предшествуют липоидозу и обуславливают последующее его развитие, так как формирование «острых» подушкообразных бляшек происходит без обязательного отложения липидов в этих участках интимы».

На поперечных срезах внутренняя эластическая пластинка в норме представлена в виде волнообразной полоски. При дегенеративном процессе она выпрямляется, постепенно истончается, представляется в виде обрывков и, наконец, совершенно исчезает.

Срок жизни эластических волокон составляет около 5 недель. После чего они утрачивают свою жизнедеятельность и замещаются вновь регенерированными. По мере старения генное регулирование регенеративных процессов снижается, изношенные эластические пластины начинают замещаться коллагеновыми волокнами.

Впервые мысль о первичном поражении эластической ткани стенок артерий в развитии атеросклероза была выдвинута в 1938 году Бало и Банга [64]. В 1953 году они установили, что очаговая деструкция эластических мембран связана с отсутствием в поджелудочной железе фермента эластазы, при помощи которой в эластической ткани обеспечивается обмен веществ.

Надпочечники также способствуют восстановительным репаративным процессам. Репаративная функция глюкокортикоидов чрезвычайно важна, прежде всего, для интенсивно работающей эластической ткани стенок артерий, так как основу эластической ткани составляет эластин - белково-полисахаридный комплекс, волокнистый характер которому придаёт группа углеводов. Следовательно, снижение функции коры надпочечников и поджелудочной железы приводит к нарушению углеводного обмена и является одной из причин деструкции эластических мембран интимы аорты и крупных артерий.

Процесс расщепления погибших эластических волокон должен происходить очень быстро, чтобы не нарушалась эластичная функция артерий. Эластаза в недеятельном состоянии постоянно циркулирует в крови и активируется только в местах погибших эластических волокон и мгновенно их расщепляет. Неутилизированные «обломки» эластической ткани могут запустить локальный иммунно-воспалительный процесс. В интиме появляются густые сети ретикулярных (аргирофильных) волокон, оплетающие все эластические мембраны. Усиленно разрастаясь, эти волокна образуют некое подобие фильтра, в котором могут задерживаться попадающие туда патогены.

Потеря эластичности сосудистой стенки, особенно если это связано с высоким артериальным давлением, ведёт к нарастанию её вязкоупругих свойств. Стенка растягивается более медленно, но что более важно, время сокращения тоже удлиняется. Сосуд дольше находится в растянутом состоянии, создавая условия для прохождения чужеродных компонентов в более глубокие слои сосудистой стенки.

Таким образом, формируются условия для проникновения и накопления в субэндотелии факторов, способствующих развитию атеросклероза.

До тех пор, пока эндотелий не повреждён, он выполняет важнейшую барьерную функцию, не позволяя патогенам проникнуть вглубь сосудистой стенки. К сожалению, это наиболее уязвимая составляющая сосудистой стенки.

Тонкий монослой эндотелия постоянно подвергается внутрисосудистому механическому воздействию крови при сердечном выбросе. Особенно это ощутимо при гипертонической болезни в зонах с повышенными гемодинамическими эффектами (бифуркации, изгибы, нижние конечности).

Эндотелий может быть повреждён при соприкосновении с вирусно-бактериальной инфекцией, химическими соединениями, как внешними, так и внутренними, циркулирующими в кровеносном русле. Это, прежде всего, такие продукты метаболизма, как гомоцистеин. При сахарном диабете эндотелий подвергается воздействию модифицированного в процессе гликозилирования АпоВ белка. Дефицит полиеновых кислот также может приводить к нарушению клеточного метаболизма клетки.

Указанные факторы оказывают влияние на состояние мембран эндотелиальных клеток, их проницаемость и в, конечном итоге, на процессы внутриклеточного метаболизма.

Эндотелиальная дисфункция рассматривается как дисбаланс между медиаторами эндотелия, обеспечивающими в норме оптимальное течение всех эндотелий-зависимых процессов. Наиболее типичными её проявлениями являются:

Указанные нарушения являются ключевыми звеньями в инициировании атеросклероза.

Если в норме, эндотелий весьма избирательно пропускает вглубь стенки сосуда (трансцитоз) только необходимые для метаболизма соединения, то после повреждения туда начинают попадать невостребованные химические формы, прежде всего липопротеиды низкой плотности.

Почему именно ЛПНП? Чаще всего это связывают с его физико-химическими свойствами. Его размеры являются «оптимальными» для того чтобы задерживаться в фильтре аргирофильной сети субэндотелия. Здесь липопротеиды подвергаются модификации через окисление прооксидантами, запущенное иммунно-воспалительным процессом. Модификация придаёт им отрицательный заряд, поэтому такие частицы перестают опознаваться классическими ЛПНП-рецепторами.

Модифицированные ЛПНП превращаются во флогогены (раздражители, чужеродные тела), вокруг которых и начинает развиваться иммунно-воспалительный процесс под названием атеросклероз.

Окисленные формы ЛПНП стимулируют эндотелиальные клетки к синтезу хемокинов и молекул адгезии для привлечения моноцитов крови, которые, проникая в субэндотелиальное пространство, дифференцируются в макрофаги.

Адгезию моноцитов и нейтрофилов на поверхности эндотелия активируют одни и те же белки клеточных взаимодействий: интегрины на мембране нейтрофилов и моноцитов, Е-селектин на мембране эндотелия и Р-селектин – тромбоцитов, уровень которых при обоих процессах повышается.

Нейтрофилы в реакции «респираторного взрыва» усиливают образование супероксидрадикалов и активируют перекисное окисление белков и липидов (в частности ЛПНП), способствуют хемотаксису некоторых субпопуляций моноцитов на ранних стадиях воспаления.

В участках накопления липидов моноциты превращаются в макрофаги, делятся и активно синтезируют рецепторы к модифицированным липопротеинам (скэвенджер-рецепторы или рецепторы-мусорщики). Так запускается фагоцитоз. Поглощая липопротеины, макрофаги превращаются в нагруженные липидами пенистые клетки (ксантомные клетки).

Ключевыми иммунно-регуляторными клетками, вовлечёнными в атеросклероз, являются Т-лимфоциты. Клеточный иммунитет при атерогенезе индуцируют Т-хелперы-лимфоциты, а также цитотоксические Т-лимфоциты (Т-ки́ллеры, CTL) , в то время как гуморальный ответ осуществляется В-клетками, продуцирующими иммуноглобулины. Баланс между клеточным и гуморальным ответами регулируется Т-лимфоцитами, посредством секреции широкого спектра цитокинов.

Цитотоксические Т-лимфоциты, как и NK-клетки, оказывают обезвреживающее действие на чужеродные клетки, изменённые собственные и инфицированные вирусами.

Т-хелперы-лимфоциты участвуют в индукции воспаления, активации антибактериальных свойств макрофагов, активации фибробластов соединительной ткани и синтезе в них коллагена.

Одними из ключевых в процессе атерогенеза являются дендритные клетки. Они способны поглощать различные антигены и представлять их для Т-лимфоцитов. Так же как и для макрофагов, триггером для активации дендритных клеток являются окисленные ЛПНП.

Воспалительный процесс приобретает хроническое течение, поскольку поддерживается повреждёнными окружающими тканями, а вход для новых липидов остаётся открытым.

Макрофаги, лимфоциты и клетки эндотелия выделяют различные цитокины, ферменты и факторы роста, которые стимулируют миграцию гладкомышечных клеток из медиа в интиму и их последующую пролиферацию. Клетки гладкой мускулатуры подвергаются действию макрофагальных и других атерогенных факторов и претерпевают определённые внутренние изменения. Способность таких клеток синтезировать коллаген повышается в 25–50 раз. О том, что фиброзный процесс при атеросклерозе - неотъемлемое звено патогенеза, свидетельствует молекулярный состав бляшек и, в частности, то, что доля коллагена составляет от 60 % до 90 % всего белка атеросклеротической бляшки.

При очаговой гибели эластиче­ских мембран интимы с образованием пустот (кист Эртгейма), эти пустоты заполняются липи­дами. В медии аорты такие пустоты вначале заполнены гладкими мышечными клетками с последующей коллагенизацией или восстановлением нетипич­ной мелкоячеистой эластической ткани. Наиболее крупные атеросклеротические бляшки с атероматозным распадом и изъязвлениями на­блюдаются именно в подобных местах.

В процессе патологического процесса вокруг участков отложения липидов разрастается соединительная ткань. По мере созревания соедини­тельной ткани количество клеточных элементов умень­шается, коллагеновые волокна утолща­ются и формируют соединительнотканный каркас атеросклеротической бляшки, сжимая её ядро. Одновременно проис­ходит васкуляризация атеросклеротического очага. Вновь образующиеся vasa vasorum отличаются повышенной проницаемостью и склонностью к образованию микро­тромбов и разрывам. Поступающей по ним крови недостаточно для нормального кровоснабжения бляшки. В результате сдавления и трофических расстройств липидное ядро через стадию некроза (онкоза) превращается в атероматозное скопление масс липидно-белкового детрита.

Кальцификацию нельзя считать проявлением чисто атеросклеротического процесса. Она может протекать не только в сосудах, но и других органах, в которых идёт иммунно-воспалительный процесс.

Сосудистая кальцификация – сложный процесс, который во многом сопоставим с остеогенезом и имеет те же регуляторные белки. Установлено, что компонентами сосудистого кальцификата являются соли кальция, фосфаты, остеопонтин, остеонектин, остеопротегерин, остеокальцин, костный морфогенный белок, матриксный Gla-белок, коллаген I типа и др., которые характерны для костной ткани. В бляшках они главным образом вырабатываются сосудистыми гладкомышечными клетками и являются маркерами их остеобластической перестройки. Клетки сосудистой стенки приобретают остеогенные свойства под влиянием воспалительных и проатерогенных факторов.

В сосудистой ткани идентифицированы клетки, которые могут подвергаться остеобластической дифференциации. Среди них перициты и перицитоподобные клетки в vasa vasorum и интиме аорты, гладкомышечные клетки в медии и миофибробласты в адвентиции. Все эти клетки относятся к одному фенотипу.

Одним из регуляторов подобной дифференциации является экспрессируемый гладкомышечными клетками костный морфогенный белок (КМБ), который обладает мощным остеогенным действием и является представителем семейства цитокинов TGF-β (трансформирующий-фактор-роста-бета).

У пациентов с атеросклерозом наличие кальцификации сонных артерий отмечается в 32,2% случаев, коронарных артерий – в 55,8%, грудной и брюшной аорты – в 38,2 и 54,8% соответственно, подвздошных артерий – в 50,2%.

Уровень риска смерти при кальцификации грудной аорты возрастает в 2,1 раза, сонных артерий – 1,6, подвздошных артерий – 1,67, коронарных артерий – 3,4 (Allison M.A., 2012 г.). Установлено, что у пациентов с выраженной кальцификацией коронарных артерий вероятность развития инфаркта миокарда и внезапной смерти увеличивается в 2,2 раза (Raggi К., 2000 г).

Атероматозная бляшка, начавшая своё развитие в толще стенки, постепенно распространяется в просвет сосуда, зачастую перекрывая его полностью (окклюзия). Результатом этого является ишемизация дистальных отделов снабжаемого кровью региона с вытекающими отсюда последствиями.

Сосудистые участки в зоне атероматоза склонны к гиперкоагуляции с возможным формированием микро- и макротромбов. Причиной этому служит повреждение эндотелия, который в подобных ситуациях начинает вырабатывать прокоагулянтные соединения.

Ещё одним фактором, способствующим образованию тромбов, является формирование турбулентных потоков. После прохождения через суженный участок кровь продолжает прямолинейное движение (эффект «отрыва потока»), однако возникшие зоны разрежения «заставляют» её развернуться. В данных участках по этой причине зачастую возникают аневризматические расширения.

Атероматозная бляшка со стороны просвета сосуда покрыта так называемой «фиброзной покрышкой», состоящей из гладкомышечных клеток и экстрацеллюлярного матрикса. Покрытие бляшки имеет неодинаковую толщину. Наиболее тонкая часть фиброзной покрышки находится на её периферии («плечи» или «воротник» бляшки). В этой области клеточные элементы представлены почти исключительно макрофагами, тогда как в центральной части покрышки, богатой коллагеном, большая доля принадлежит клеткам гладкой мускулатуры.

В области бляшки постоянно течёт воспалительный процесс. А это не только локализация очага, регенерация и замещение повреждённой ткани, но и удаление патогена из него. Поэтому в процессе воспаления идут попытки разложения и удаления антигена из очага. К сожалению, это приводит к нестабильности бляшки и возможности её разрыва.

В местах разрыва скапливаются клетки с признаками воспалительной активности: преобладают макрофаги и Т-лимфоциты. Вырабатываемые ими медиаторы воспаления регулируют прочность крышки фиброзной бляшки (или, наоборот, склонность её к разрыву). Интерферон гамма, который выделяется Т-лимфоцитами, угнетает деление гладкомышечных клеток и синтез ими коллагена. Макрофаги, Тh1-клетки вырабатывают цитокины: фактор некроза опухолей альфа (TNF-a), интерлейкин 1 (IL-1), интерферон гамма (IFN-γ), вызывающие синтез протеаз, которые разрушают межклеточное вещество фиброзной крышки. Таким образом, цитокины усиливают и ускоряют распад коллагена, который ослабляет фиброзную покрышку и это способствует её разрыву. К молекулам-эффекторам разрыва фиброзной покрышки также относят матриксные металлопротеиназы, которые, в основном, продуцируются макрофагами.

Кальцификация бляшки довольно частое осложнение атеросклероза. При гемодинамических перепадах (гипертонических кризах) может происходить «поломка» кальциевой оболочки.

В результате отрыва тромба или разрыва бляшки может происходить эмболизация дистальных сосудов с вытекающими отсюда последствиями.

 

Подходы к профилактике и лечению атеросклероза

 

По закону причинно-следственных отношений всякая ошибочная теория тянет за собой серию неверных действий. Это относится и к такому грозному заболеванию, как атеросклероз.

Попытка повлиять на атеросклеротический процесс диетами являются антинаучной. С 1989 по 1999 год, во всех республиках бывшего СССР и во всех странах Восточной Европы происходило значительное сокращение пропорций высококачественных животных продуктов в питании населения и уменьшение соответственно потребления холестерина. В Российской Федерации за десятилетие производство яиц сократилось на 20%, молока - на 35%, мяса - на 40%. Между тем смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в этот же период возросла с 560 до 749 случаев на каждые 100 тысяч человек. Украинцы в 1999 году потребляли с пищей в два раза меньше холестерина, чем жители Германии. Но по сердечно-сосудистым заболеваниям они опережали немцев также в два раза. По потреблению животных продуктов на последнем месте в Европе в 1999 году была Болгария. Однако по смертности от сердечно-сосудистых заболеваний именно Болгарии принадлежал в этот период «европейский рекорд». Приведённые примеры показывают, что атеросклероз, со всем комплексом привязанных к нему заболеваний, является не столько «холестериновой», сколько социально-стрессовой болезнью. [63]

Как всё просто! Стоит отказаться от употребления с пищей холестерина, и долгая безмятежная жизнь обеспечена. А тем, кто даже этого не пожелает, можно назначить горсть холестеринснижающих препаратов. После обильной трапезы можно продолжать лежать на диване, покуривать сигареты, «сохраняя и преумножая» своё здоровье. И таблетки горстями... Аптечные, гомеопатические, биодобавки... Но обязательно горстями.

А что, разве не так?! Многие не желают ради собственного здоровья отказать себе в самом малом. А потом, когда «припечёт», бегут к врачам. И обижаются, когда те разводят руками в бессилии. Да, медики научились многому, но они не могут «обречь» человека на бессмертие, остановить время, как и развернуть его вспять. Они не могут вмешаться в законы мирозданья, поскольку они им неподвластны.

Потенциальные пациенты наконец-то должны понять, что на свой жизненный путь они могут повлиять, прежде всего, только сами.

Вот статистика Всемирной Организации Здравоохранения о вкладе различных факторов на формирование здоровья человека:

Впечатляющая статистика! На 50% судьба человека зависима от него самого. Сюда следует добавить и сохранность окружающей среды, которая зависима от каждого, живущего на нашей планете.

Повторюсь ещё раз, в организме протекают закономерные и случайные процессы. Генетический код человек получает при рождении. Влияние на заложенные в нём законы едва ли станет подвластно не только в ближайшей, но и отдалённой перспективе. Мы даже представить себе не можем, какие сложные взаимозависимые процессы в нём закодированы!

Приобретенные (случайные) процессы, влияющие на здоровье человека, прежде всего, зависимы от него самого, и там, где этого недостаточно, должны подключаться медики.

Врачебное вмешательство, чаще всего, начинается на стадии осложнений атеросклероза: инфаркта миокарда, инсульта, гангрены конечностей. Это наименее благоприятный период, поскольку зачастую заканчивается если не летальным исходом, то инвалидностью. В данных случаях не всегда удаётся сохранить, а тем более восстановить функцию повреждённого органа.

Более достойно выглядит медицина, работающая на опережение. При выраженном атеросклерозе с гемодинамически значимой окклюзией магистральных артерий к заслугам медиков следует отнести реконструктивные операции (стентирование, шунтирование, удаление тромбов и эмболов). Однако в данных ситуациях больные обречены на постоянный приём поддерживающей - дезагрегантной, антикоагулянтной - терапии. Но даже это не даёт 100% гарантии от возможного рецидива и осложнения. Это наименее надёжная составляющая при данном методе лечения.

В хирургической практике при шунтирующих операциях в качестве материала чаще всего используют периферические вены пациента. Вены - это собственная ткань, устланная изнутри эндотелием. В норме неповреждённый эндотелий постоянно продуцирует антикоагулянты, не позволяя тромботическим массам откладываться на своей поверхности.

Но, всё-таки, вены - это не артерии. Их упруго-эластические свойства существенно отличаются. Особенно это ощутимо в сосудах нижних конечностей, где гемодинамические эффекты более значимы. Перерастянутые аневризматические венозные протезы являются зонами турбулентности и замедления тока крови, что приводит к агрегации и тромбообразованию.

У искусственных протезов имеются свои недостатки. Несмотря на то, что в них выдержаны упруго-эластические качества артерий, они изнутри не высланы эндотелием. А это всегда будет проявляться гиперкоагуляцией.

Предлагаю идею. Если скомбинировать оба метода, используя достоинства каждого. Если после вшивания венозного шунта заключить его в бандаж искусственного сосуда. В результате вена приобретёт дополнительные упруго-эластические свойства или же искусственный протез покроется изнутри эндотелием.

Можно ли повлиять на развитие атеросклеротического процесса на более ранних этапах его развития?

На стадии повреждения эластической ткани наши вмешательства маловероятны, потому что они чаще всего генетически обусловлены.

Предотвратить дисфункцию эндотелия шансов гораздо больше. Для этого необходимо максимально устранить повреждающие факторы:

Коснусь ещё нескольких моментов, как правило, связываемых с атеросклерозом.

Прямых доказательств влияния курения на атеросклероз в научных литературных источниках не найдено. Но никотин является крайне вредным при облитерирующих атеросклеротических процессах из-за снижения периферического и коллатерального кровотока.

В литературе имеются указания на то, что одним из факторов, способствующих развитию кальциноза, является применение варфарина.

И, наконец, статины. Эта группа заняла достойное место в перечне фармацевтических препаратов с доказанным эффектом. Настораживают не сами статины, а их бездумное назначение без нужных показаний. Эти препараты показаны для снижения холестерин содержащих химических соединений. Они полезны при гиперхолестеринемиях и других подобных ситуациях, когда требуется улучшение реологии, текучести крови, прежде всего в системе микроциркуляции. При острых коронарных синдромах предпочтительно снижать холестерин крови до субнормальных значений, поскольку это улучшает прогноз.

Но не следует назначать статины длительными курсами, поскольку влияние их на прогрессирование атеросклероза, тем более обратное развитие, не доказано. А ятрогенная гипохолестеринемия может привести к непредсказуемым отдалённым последствиям.

 

 

16.10.2019 года 11.40 по Киевскому времени

Киншов Александр Кузьмич

 Скачать:

 

Литература.

 

1	Anderson KM, Castelli WP, Levy D. Cholestérol and mortality : 30 years of followup from the Framingham Study . Jama, 257 : 2176-80, 1987.
2	Anitschkow N. and Chalatow S. Classics in arteriosclerosis research: On experimental cholesterin steatosis and its significance in the origin of some pathological processes by N. Anitschkow and S. Chalatow, translated by Mary Z. Pelias, 1913. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 3, 178-182; 1983.
3	Assmann G, Cullen P, Shulte H. The Munster Heart Study (PROCAM). Results of follow-up at 8 years.Eur Heart J;19 (suppl A): A2-A11. 1998 .
4	Belsey J., de Lusignan S., Chan T., van Vlymen J., Hague N. Abnormal lipids in high-risk patients achieving cholesterol targets: a cross-sectional study of routinely collected UK general practice data.- Current Medical Research and Opinion №24, 2551-2560; 2008.
5	Beutler B. Innate immunity: an overview. Mol. Immunol., 2004, vol. 40, iss. 12, pp. 845–859. doi: 10.1016/j.molimm.2003.10.005
6	Brown M. and Goldstein J. A receptor-mediated pathway for cholesterol homeostasis (Nobel lecture). - Dallas, Texas, 9 December, 1985.
7	Brown M.S. and Goldstein J.L. The SREBP pathway: Regulation of cholesterol metabolism by proteolysis of a membrane-bound transcription factor. Cell 89: 331–340, 1997.
8	Brown SL. Lowered serum cholesterol and low mood : the link remains improved. Br Med J.; 313 : 637-8, 1996.
9	Carlo Anne-Sophie. Sortilin, a novel APOE receptor implicated in Alzheimer disease. -11 Oct 2013
10	Cooper E.L. From Darwin and Metchnikoff to Burnet and beyond. Contrib. Microbiol., vol. 15, pp. 1–11. doi: 10.1159/000135680, 2008.
11	Cummings P, Psaty BM. The association between cholesterol and death from injury. Ann Intern Med; 120:848-855, 1994.
12	Feig J.E., Feig J.L. Macrophages, dendritic cells, and regression of atherosclerosis. Front Physiol №3, 286; 2012.
13	Feinleib M. Review of the epidemiological evidence for a possible relationship between hypocholesterolemia and cancer. Cancer Res.;43:2503-2507, 1983 .
14	Garcia-Palmieri MR, Sorlie PD, Costas R, Havlik RJ. An apparent inverse relationship between serum cholesterol and cancer mortality in Puerto Rico. Am J Epidemiol; 114:29-40, 1981.
15	Goldstein M., Mascitelli L., Pezzetta F.. Do statins prevent or promote cancer? - Current Oncology, 24 December 2007.
16	Hiatt RA, Fireman BH. Serum cholesterol and the incidence of cancer in a large cohort. J Chronic Dis; 39:861-70, 1986.
17	Horton J.D., Shimomura I., Brown M.S., Hammer R.E., Goldstein J.L. and Shimano H. Activation of cholesterol synthesis in preference to fatty acid synthesis in liver and adipose tissue of transgenic mice overproducing sterol regulatory element–binding protein-2. J. Clin. Investig.101: 2331–2339, 1998.
18	Jacobs D, Blackburn H, Higgins M, Reed D, Iso M, Mc Millan et al. Report of the conférence on low blood cholestérol : mortality associations. Circulation; 86: 1046-60, 1992.
19	Jafurulla Md. and Chattopadhyay A. Membrane Lipids in the Function of Serotonin and Adrenergic Receptors. - Current Medicinal Chemistry, 20, 47-55, 2013.
20	James E. McLaren, Daryn R. Michael, Tim G. Ashlin, Dipak P. Ramji. Cytokines, macrophage lipid metabolism and foam cells: Implications for cardiovascular disease therapy. Progress in Lipid Research №50, 331-347; 2011.
21	Kagan A, McGee DL, Yano K, Rhoads GG, Nomura A. Serum cholesterol and mortality in a Japanese American population: the Honolulu Heart Program. Am J Epidemiol; 114:11-20, 1981.
22	Kannel WB, Belanger AJ. Epidemiology of heart failure. Am Heart J, 121: 951-957, 1991.
23	Kjekshus J, Pedersen TR, Olsson AG, Faergeman O, Pyorala K. The effects of simvastatin on the incidence of heart failure in patients with coronary heart disease. J Card Fail, 1997, 3: 249-254, 1997.
24	Law MR, Wald NJ, Wu T, Hackshaw A, Bailey A. Systematic underestimation of the association between serum cholesterol concentration and ischemic heart disease in observational studies: data from the BUPA Study. BMJ; 308:363– 6, 1994.
25	liorasun55. Уровень холестерина и риск онкологических заболеваний. - (интернет), 2013.
26	Maes M, Christophe A, Delanghe J, Altamura C, Neels H, Meltzer HY. Lowered omega 3 polyinsatured fatty acids in serum phospholipids and cholesteryl esters of depressed patients. Psyciat Res; 85:275-291, 1999.
27	McCully KS. Hyperhomocysteinemia and arteriosclerosis: historical perspectives. - Clin Chem Lab Med.;43(10):980-6, 2005
28	Modai I, Valevski A, Dror S, Weizman A. Serum cholesterol levels and suicidal tendencies in psychiatric inpatients. J Clin Psychiat; 55:252-254, 1994.
29	Morgan RE, Palinkas LA, Barrett-Connor EL, Wingard DL. Plasma cholesterol and depressive symptoms in older men. Lancet; 341:75-79, 1993.
30	Ouadahi Nacer Maître. Hypocholestérolémies et pathologies. Implications diagnostiques et pronostiques. - Alger, 2003.
31	Ploekinger B, Dantendorfer K, Ulm M, Baischer W, Derfler K, Musalek M. Rapid decrease of serum cholestérol concentration and post-partum depression . Br Med J; 313 : 664, 1996.
32	Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). - 1994.
33	Ravnskov U., de Lorgeril M., Diamond D., Hama R., Hamazaki T., Hammarskjöld B. et all. LDL-C does not cause cardiovascular disease: a comprehensive review of the current literature (Perspective ) - Expert Review of Clinical Pharmacology, Pages 959-970, 11 Oct 2018.
34	Saxena R.; Chattopadhyay A. Membrane cholesterol stabilizes the human erotonin1A receptor. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - 1818, 2936-2942; 2012.
35	Schatzkin A, Hoover RN, Taylor PR, et al. Serum cholesterol and cancer in the NHANES I epidemiologic followup study. Lancet; 2:298–301, 1987.
36	Schatzkin AS, Hoover RN, Taylor PR, Ziegler RG, Carter CL, Albanes D, Larson DB, Licitra LM. Site-specific analysis of total serum cholesterol and incident cancer in the National Health and Nutrition Examination Survey I epidemiologic follow-up study. Cancer Res.; 48:452-458, 1988.
37	Schultz J, Tu H. et all. Role of LXRs in control of lipogenesis. - Dallas, Texas, 2 October 2000.
38	Shimano H., Horton J.D., Hammer R.E., Shimomura I., Brown M.S., and Goldstein J.L. Overproduction ofcholesterol and fatty acids causes massive liver enlargement in transgenic mice expressing truncated SREBP-1a. J. Clin.Investig. 98: 1575–1584, 1996.
39	Singh P., Haldar S., Chattopadhyay A. Differential effect of sterols on dipole potential in hippocampal membranes: Implications for receptor function. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - 1828, 917-923; 2013.
40	Song C, Kokontis JM, Hiipakka RA, Liao S. "Ubiquitous receptor: a receptor that modulates gene activation by retinoic acid and thyroid hormone receptors". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91 (23): 10809–13, 1994.
41	Song YM, Sung J, Kim JS. Wich cholesterol level is related to the lowest mortality in a population with low mean cholesterol level: a 6,4 year follow up study of 482472 Korean men.Am J Epidemiol; 151(8):739-747, 2000.
42	Stary H.C. Natural history and histological classification of atherosclerotic lesions: an update // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. Vol. 20. P. 1177–1178, 2000.
43	Suidan G. and Ramaswamy G. Targeting Apolipoprotein E for Alzheimer’s Disease: An Industry Perspective. - Cambridge, 1 May 2019.
44	Wald NJ, Thompson SG, Law MR, Densem JW, Bailey A. Serum cholesterol and subsequent risk of cancer: results from the BUPA Study. Br J Cancer; 59:936-938, 1989.
45	Wannamethee G, Shaper AG, Whincup PH, Walker M. Low serum total cholesterol concentrations and mortality in middle aged British men. BMJ; 311:409–13, 1995.
46	Willy PJ, Umesono K, Ong ES, Evans RM, Heyman RA, Mangelsdorf DJ. "LXR, a nuclear receptor that defines a distinct retinoid response pathway". Genes Dev. 9 (9): 1033–45, 1995.
47	Witte K. Vitamin D improves heart function, study finds. - Leeds, 4 April, 2016.
48	Zureik M, Courbon D, Ducimetière P. Serum cholesterol concentration and death from suicide in men: Paris prospective study I. - BMJ; 313(7058):649-51, 1996.
49	Аничков Н. Н., Цинзерлинг В. Д. Современное состояние проблемы атеросклероза. Атеросклероз. АМН. - М., 1953.
50	Аничков Н.Н. Новые данные по вопросу патологии и этиологии атеросклероза. // Русский врач. - №8. - С. 184-186; № 9. - С. 207-211, 1915.
51	Бекер М.Е., Дубур Г.Я. Биомембраны. Структура, функции, методы исследования. - Рига, 1977
52	Блага Ф. О патогенезе артериосклероза. - Архив патологии № 11, 1963
53	Вельков В.В. Холестерин: плохой и хороший - миф и реальность. Пущино: ОНТИ ПНЦ; 2005.
54	Вихерт А. М., Розинова В. Н. Морфогенез ранних долипидных стадий АС // Архив патологии, № 6, С. 3–13,1983.
55	Гринштейн И.Ю., Савченко А.А. и др. Особенности респираторного взрыва и метаболизма нейтрофилов крови у больных с разной чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте при остром коронарном синдроме. - ТМЖ, № 4, 2016.
56	Давыдовский И. В., Гулина Л. А., Озарай А. И. Проблема атеросклероза. - Архив патологии №7, 1962.
57	Дзизинский А. А. Этиологические и клинико-патогенетические взаимосвязи атеросклероза и артериальной гипертонии. – Иркутск, 2011.
58	Жигунова А.К. Прием статинов связан с развитием болезни Паркинсона. , Український медичний часопис, 28 октября 2016.
59	Каратеев А.Е., Алейникова Т.Л. Эйкозаноиды и воспаление. - Москва, Современная ревматология №10(4):73—86, 2016
60	Кубе Н. И. Архив биологии. - № 26, вып. 1–3. - С. 163, 1926.
61	Кузык Ю.И. Использование матриксной металлопротеиназы-9 (MMП-9) и её тканевого ингибитора (TИMП-1) в патоморфологической диагностике каротидной патологии: анализ научной литературы и собственные наблюдения. – Львов, Патологiя №1 (36), С. 37–44, 2016.
62	Ланг Г. Ф. Гипертоническая болезнь. - М.: Медгиз, 1950.
63	Медведев Ж.А. Холестерин: наш друг или враг? – Наука и жизнь №1,2, 2008.
64	Осипов А.И. Размышления об атеросклерозе. – Томск, 2010.
65	Петров А. М., Касимов М. Р., Зефиров А. Л. Холестерин в патогенезе болезней Альцгеймера, Паркинсона и аутизме: связь с синаптической дисфункцией. - Казань, 28.11.2016.
66	Пшеннова В.С. Семейная гиперхолестеринемия. - Российский медицинский журнал, №22 (5), 2016.
67	Рагино Ю.И., Волков А. М. Стадии развития атеросклеротического очага и типы нестабильных бляшек - патофизиологическая и гистологическая характеристика. - Российский кардиологический журнал №5 (103): 88-95, 2013.
68	Савченко А.А., Кудрявцев И.В., Борисов А.Г. Методы оценки и роль респираторного взрыва в патогенезе инфекционно-воспалительных заболеваний. - Инфекция и иммунитет, Т. 7, № 4, с. 327–340, 2017.
69	Саранчина Ю.В., Дутова С.В, Килина О.Ю., Кулакова Т.С., Ханарин Н.В. Клеточный состав атеросклеротических бляшек. – Хакассия, 2018
70	Сумин А.Н., Корок Е.В. и др. Гендерные особенности распространенности и клинических проявлений мультифокального атеросклероза. - Клиническая медицина, № 1, 2014.
71	Талаева Т.В., Братусь В.В. Сосудистая кальцификация: реальность и гипотезы. - Здоров’я України, Тематический номер, февраль 2014
72	Тимин О.А. Лекции по биологической химии. - 2013.
73	Титов В.Н. Белок, переносящий эфиры холестерина, физико-химические свойства, функция, роль в патогенезе атеросклероза и основания для ингибирования (лекция). - 2014.
74	Титов В.Н., Кухарчук В.В. Единая этиология и раздельный патогенез атеросклероза и атероматоза. различия переноса жирных кислот. - Клиническая лабораторная диагностика №62(4), 2017.
45	Токлуева Л. Р. Сравнительная оценка клинических, биохимических и функциональных параметров у асимптомных больных с поврежденными и неповрежденными покрышками нестабильных гемодинамически значимых атеросклеротических бляшек сонных артерий (диссертация).-.Москва, 2005.
76	Уровень холестерина и риск онкологических заболеваний. - Интернет,
77	Фрунташ Н. М. Биоморфоз аорты человека. - Кишинев, - С. 26, 1982.
78	Чазов Е. И., Ушкалов А. Ф., Клемтовская А. И. Ранние изменения артерий при экспериментальном атеросклерозе у обезьян // Архив патологии № 11, С. 29-36, 1963.
79	Чугунов А. Рецептор медиатора настроения – Биомолекула, 2013.
80	Чугунов А. Структуры рецепторов GPCR «в копилку». – Биомолекула, 2010.
81	Чугунов А., Полянский А. Липидный фундамент жизни. – 2012.
82	Шаланда А. Холестериновая страшилка, которая правит миром. - 29 июня 2013.
83	Шварц Я.Ш., Чересиз Е.А. Фиброзный процесс при атеросклерозе. - Новосибирск, Научно-практический журнал Т. 7, № 2, 2011.
84	Шепель Р.Н. «Парадокс холестерина» у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, Медицинский совет №13, 2016.